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E. coli ingegnerizzato da campioni di feci può sopravvivere all’ambiente intestinale ostile abbastanza a lungo da curare la malattia

Gli scienziati hanno cercato a lungo di introdurre nell’intestino batteri geneticamente modificati per curare le malattie. In passato, questi tentativi si sono concentrati sulla progettazione di ceppi di laboratorio comuni di E. coli, che non possono competere con i batteri intestinali nativi che sono ben adattati al loro ospite. Ora, un gruppo di ricercatori dell’Università della California, a San Diego, ha ingegnerizzato con successo E. coli raccolto da microbiomi intestinali sia umani che di topi e ha dimostrato che hanno il potenziale per curare malattie come il diabete. Le loro scoperte verranno pubblicate sulla rivista Cell il 4 agosto.

“Tutto quello che posso dire ai batteri non nativi è buona fortuna. Il microbioma intestinale è molto dinamico ed è in continua evoluzione, rendendo le cose ancora più difficili per i batteri non nativi”, afferma Amir Zarrinpar, gastroenterologo presso UC San Diego Health e il ricercatore senior del documento. “È difficile per i batteri che non sono mai vissuti all’interno di un mammifero prima d’ora entrare nella giungla del microbioma intestinale con tutte queste condizioni ostili che sono orientate a impedire che gli invasori batterici prendano piede”.

Il gruppo ha escogitato una soluzione a questo problema ingegnerizzando direttamente l’E. coli raccolto dagli host. “I batteri nel nostro corpo sono adattati a ciascuno di noi in modo specifico: il tipo di cibo che mangiamo, le sollecitazioni comuni che il nostro corpo sperimenta o induce e il nostro background genetico”, afferma Zarrinpar. “Questo ambiente in costante fluttuazione è la loro normalità”. Questo è un grande vantaggio per i batteri nativi e li rende candidati ideali per l’ingegneria.

“Abbiamo progettato questi batteri per diventare fabbriche che possono vivere nel nostro microbioma e potenzialmente produrre medicinali”, afferma Zarrinpar. “Sappiamo che E. coli può raccogliere geni patogeni e causare malattie, e ora ci stiamo solo rendendo conto che se inseriamo un gene benefico, può aiutarci a curare le malattie croniche , forse anche a curarne alcune”.

Il team ha prima raccolto campioni di feci dall’ospite ed estratto E. coli per ulteriori modifiche. “Diciamo ai batteri: ehi, ti daremo un nuovo superpotere, di cui potresti anche non beneficiare, ma ti rimetteremo nell’ambiente in cui prosperi”, afferma Zarrinpar.

Il superpotere che il team ha dato a questi batteri specifici è una proteina chiamata idrolasi del sale biliare (BSH). Dopo un singolo trattamento nei topi, E. coli con BSH sono stati trovati in tutto l’intestino dei topi e hanno mantenuto la loro attività BSH per l’intera vita dell’ospite. Il gruppo mostra anche che l’attività del BSH è stata in grado di influenzare positivamente la progressione del diabete nei topi.

Questo è un miglioramento significativo rispetto a trattamenti simili con ceppi di laboratorio non nativi di batteri ingegnerizzati, dove spesso è richiesto più di un trattamento. E questi batteri ingegnerizzati non rimangono nell’intestino dell’ospite per quasi quanto, o in modo coerente, quanto il metodo nativo di E. coli identificato dal team del professor Zarrinpar.

Oltre a influenzare con successo il diabete nei topi , il gruppo è stato anche in grado di apportare una modifica simile all’E. coli estratto dall’intestino umano .

Sebbene abbiano dimostrato risultati sostanziali, l’ingegneria dei batteri nativi presenta un’altra serie di sfide. “I batteri nativi sono molto resistenti alle modificazioni; fa parte del loro meccanismo di difesa innato”, afferma Zarrinpar. I loro dati suggeriscono che l’inserimento di un gene in un batterio nativo ha una percentuale di successo circa 100 volte inferiore rispetto a quella con batteri di ceppi di laboratorio, ma Zarrinpar e il suo team stanno ottimizzando questo processo. “Ora sono disponibili molti nuovi strumenti di ingegneria genetica che ci permetteranno di progettare questi batteri in modo più efficace”, afferma Zarrinpar.

Il gruppo sta pianificando di utilizzare questa tecnologia per trovare modi per curare più malattie. “Stiamo sognando in grande”, dice Zarrinpar. “Questa tecnologia è qualcosa che può potenzialmente aprire l’applicazione della terapia del microbioma per influenzare così tante diverse malattie croniche e genetiche”.

Ulteriori informazioni: Amir Zarrinpar, La consegna del transgene intestinale con il telaio nativo di E. coli consente cambiamenti fisiologici persistenti, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.050 . www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00843-1

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