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Progettare il microbioma per curare le malattie

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Lo sviluppo di efficaci terapie batteriche vive può dipendere più dall’uso e dalla reintroduzione di microbi nativi che possono rimanere presenti che dal modo in cui i microbi vengono modificati

Nell’intestino umano risiedono trilioni di batteri e altri microrganismi che possono avere un impatto su una varietà di disturbi umani cronici, tra cui obesità, diabete di tipo 2, aterosclerosi, cancro, steatosi epatica non alcolica e malattie infiammatorie intestinali.

Numerose malattie sono associate a squilibri o disfunzioni nel microbioma intestinale. Anche nelle malattie che non coinvolgono il microbioma, la microflora intestinale fornisce un importante punto di accesso che consente la modifica di molti sistemi fisiologici.

La modifica per rimediare, forse anche curare queste condizioni, ha generato un notevole interesse, portando allo sviluppo di terapie batteriche vive (LBT). Un’idea alla base degli LBT è quella di progettare host batterici, o chassis, per produrre terapie in grado di riparare o ripristinare una sana funzione e diversità microbica.

Gli sforzi esistenti si sono concentrati principalmente sull’utilizzo di ceppi batterici probiotici delle famiglie Bacteroides o Lactobacillus o Escherichia coli che sono stati utilizzati per decenni in laboratorio. Tuttavia, questi sforzi sono in gran parte falliti perché i batteri ingegnerizzati introdotti nell’intestino generalmente non sopravvivono a quello che è fondamentalmente un ambiente ostile.

L’incapacità di innestare o addirittura sopravvivere nell’intestino richiede una frequente risomministrazione di questi ceppi batterici e spesso produce effetti incoerenti o nessun effetto. Il fenomeno è forse più evidente negli individui che assumono probiotici, dove questi batteri benefici non sono in grado di competere con i microrganismi nativi dell’individuo e scompaiono in gran parte rapidamente.

“La mancanza di attecchimento limita gravemente l’uso di LBT per condizioni croniche per effetto curativo o per studiare funzioni specifiche nel microbioma intestinale”, ha affermato Amir Zarrinpar, MD, PhD, assistente professore di medicina presso la UC San Diego School of Medicine e gastroenterologo presso la UC San Diego Health. “Le sperimentazioni umane pubblicate che utilizzano LBT ingegnerizzati hanno dimostrato la sicurezza, ma devono ancora dimostrare l’inversione della malattia. Riteniamo che ciò possa essere dovuto a problemi con la colonizzazione”.

In uno studio proof-of-concept, pubblicato nel numero online del 4 agosto 2022 di Cell , Zarrinpar e colleghi della University of California San Diego School of Medicine riferiscono di aver superato quell’ostacolo impiegando batteri nativi nei topi come telaio per la consegna dei transgeni in grado di indurre cambiamenti terapeutici persistenti e potenzialmente anche curativi nell’intestino e di invertire patologie patologiche.

Utilizzando questo metodo, il gruppo ha scoperto di poter fornire una terapia a lungo termine in un modello murino di diabete di tipo 2.

“In teoria, i batteri nativi sono già adattati al massimo all’ambiente luminale”, ha detto Zarrinpar. “Aggirando così quasi tutte le barriere all’attecchimento e rendendole un telaio ideale per l’erogazione terapeutica”.

Nello studio, il team di ricerca ha dimostrato che possono assumere un ceppo di E. coli originario dell’ospite e ingegnerizzarlo per esprimere transgeni che ne influenzano la fisiologia, come i livelli di glucosio nel sangue. I batteri nativi modificati sono stati quindi reintrodotti nell’intestino del topo.

Dopo un singolo trattamento, Zarrinpar ha affermato che i batteri nativi ingegnerizzati si sono innestati nell’intestino per tutta la vita dei topi trattati, hanno mantenuto la funzionalità e hanno indotto una migliore risposta glicemica per mesi. I ricercatori hanno anche dimostrato che un’ingegneria batterica simile può essere eseguita in E. coli nativo umano .

“Questo lavoro è un passo entusiasmante nel dimostrare che le terapie batteriche vive possono essere utilizzate per il trattamento o forse anche per la cura di condizioni croniche”, ha affermato la prima autrice dello studio Baylee Russell, ora studentessa laureata all’Università di Harvard.

“In linea di principio, le terapie batteriche vive possono essere un’opzione relativamente non invasiva, a basso rischio e conveniente per il trattamento di una serie di malattie. È degno di ulteriore esplorazione. C’è ancora molto lavoro da fare, ma sarà emozionante vedere questa tecnologia espandersi negli anni a venire”.

Zarrinpar ha affermato che la riluttanza di alcuni gruppi a utilizzare batteri nativi non addomesticati piuttosto che ceppi di laboratorio ben noti è guidata dal presupposto che siano difficili da coltivare e modificare, sebbene gli autori dello studio notino che studi recenti hanno dimostrato che possono essere modificati in modo più coerente utilizzando più nuovi metodi.

“Nessuno dei singoli passaggi che abbiamo utilizzato o descritto è particolarmente difficile, ma in combinazione sono nuovi. Insieme, dimostrano chiaramente che possiamo realizzare ciò che deve ancora essere raggiunto con altri approcci di biologia sintetica”, ha affermato Zarrinpar. “Cioè, manipolazione funzionale dell’ambiente intestinale luminale per creare effetti fisiologici persistenti”.

I coautori includono: Steven D. Brown, Nicole Siguenza, Irene Mai, Anand R. Saran, Amulya Lingaraju, Erica Maissy, Ana C. Dantas Machado, Antonio FM Pinto, Concepcion Sanchez, Leigh-Ana Rossitto, Yukiko Miyamoto, R. Alexander Richter, Lars Eckmann, Jeff Hasty, David J. Gonzalez e Rob Knight, tutti all’UC San Diego; Samuel B. Ho, UC San Diego e VA Health Sciences; e Alan Saghatelian, Salk Institute for Biological Studies.

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