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La piattaforma di somministrazione di farmaci meccanoterapici impiantabili aiuta a superare la risposta immunitaria dell’ospite

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I dispositivi impiantabili che rilasciano insulina nel corpo sono promettenti come un modo alternativo per trattare il diabete senza iniezioni di insulina o inserzioni di cannule. Tuttavia, un ostacolo che finora ne ha impedito l’uso è che il sistema immunitario li attacca dopo l’impianto, formando uno spesso strato di tessuto cicatriziale che blocca il rilascio di insulina.

Questo fenomeno, noto come risposta da corpo estraneo, può interferire anche con molti altri tipi di dispositivi medici impiantabili. Tuttavia, un team di ingegneri e collaboratori del MIT ha ora escogitato un modo per superare questa risposta. In uno studio sui topi, hanno dimostrato che quando hanno incorporato l’attuazione meccanica in un dispositivo robotico morbido, il dispositivo è rimasto funzionale molto più a lungo di un tipico impianto di somministrazione di farmaci.

Il dispositivo viene gonfiato e sgonfiato ripetutamente per cinque minuti ogni 12 ore e questa deflessione meccanica impedisce l’accumulo di cellule immunitarie attorno al dispositivo, hanno scoperto i ricercatori.

“Stiamo utilizzando questo tipo di movimento per prolungare la durata e l’efficacia di questi serbatoi impiantati in grado di fornire farmaci come l’insulina e pensiamo che questa piattaforma possa essere estesa oltre questa applicazione”, afferma Ellen Roche, Latham Family Career Development Associate Professore di ingegneria meccanica e membro dell’Institute for Medical Engineering and Science del MIT.

Tra le altre possibili applicazioni, i ricercatori ora intendono vedere se possono utilizzare il dispositivo per fornire cellule delle isole pancreatiche che potrebbero fungere da “pancreas bioartificiale” per aiutare a curare il diabete.

Roche è l’autore co-senior dello studio, con Eimear Dolan, un ex post-dottorato nel suo laboratorio che ora è membro della facoltà presso la National University of Ireland a Galway. Garry Duffy, anche lui professore alla NUI Galway, è un collaboratore chiave del lavoro, che appare in Nature Communications . I postdoc del MIT William Whyte e Debkalpa Goswami, e la studiosa in visita Sophie Wang, sono gli autori principali del documento.

Cellule immunitarie modulanti

La maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1 e alcuni con diabete di tipo 2 devono iniettarsi insulina quotidianamente. Alcuni pazienti utilizzano pompe per insulina indossabili che sono attaccate alla pelle e forniscono insulina attraverso un tubo inserito sotto la pelle o cerotti che possono erogare insulina senza un tubo.

Per molti anni, gli scienziati hanno lavorato su dispositivi per la somministrazione di insulina che potrebbero essere impiantati sotto la pelle. Tuttavia, le capsule fibrose che si formano attorno a tali dispositivi possono portare al guasto del dispositivo entro settimane o mesi.

I ricercatori hanno provato molti approcci per prevenire la formazione di questo tipo di tessuto cicatriziale, inclusa la somministrazione locale di immunosoppressori. Il team del MIT ha adottato un approccio diverso che non richiede farmaci -; invece, il loro impianto include un dispositivo robotico morbido azionato meccanicamente che può essere gonfiato e sgonfiato. In uno studio del 2019, Roche e i suoi colleghi (con Dolan come primo autore) hanno dimostrato che questo tipo di oscillazione può modulare il modo in cui le cellule immunitarie vicine rispondono a un dispositivo impiantato.

Nel nuovo studio, i ricercatori volevano vedere se quell’effetto immunomodulatore potesse aiutare a migliorare la somministrazione di farmaci. Hanno costruito un dispositivo a due camere in poliuretano, una plastica che ha un’elasticità simile alla matrice extracellulare che circonda i tessuti. Una delle camere funge da serbatoio del farmaco e l’altra funge da attuatore morbido e gonfiabile. Utilizzando un controller esterno, i ricercatori possono stimolare l’attuatore a gonfiarsi e sgonfiarsi secondo un programma specifico. Per questo studio, hanno eseguito l’attuazione ogni 12 ore, per cinque minuti alla volta.

Questa attivazione meccanica allontana le cellule immunitarie chiamate neutrofili, le cellule che avviano il processo che porta alla formazione di tessuto cicatriziale. Quando i ricercatori hanno impiantato questi dispositivi nei topi, hanno scoperto che ci voleva molto più tempo prima che il tessuto cicatriziale si sviluppasse attorno ai dispositivi. Alla fine si è formato il tessuto cicatriziale, ma la sua struttura era insolita: invece delle fibre di collagene aggrovigliate che si sono accumulate attorno ai dispositivi statici, le fibre di collagene che circondano i dispositivi attivati ??erano più altamente allineate, cosa che i ricercatori ritengono possa aiutare le molecole di farmaco a passare attraverso il tessuto.

A breve termine, vediamo che ci sono meno neutrofili che circondano il dispositivo nel tessuto, e quindi a lungo termine, vediamo che ci sono differenze nell’architettura del collagene, che possono essere correlate al motivo per cui abbiamo una migliore somministrazione di farmaci durante le otto settimane periodo di tempo.”

Sophie Wang, autrice principale dello studio e borsista in visita, Massachusetts Institute of Technology

Somministrazione di farmaci

Per dimostrare la potenziale utilità di questo dispositivo, i ricercatori hanno dimostrato che potrebbe essere utilizzato per fornire insulina nei topi. Il dispositivo è progettato in modo tale che l’insulina possa fuoriuscire lentamente attraverso i pori nel serbatoio del farmaco o essere rilasciata in una grande raffica controllata dall’attuatore.

I ricercatori hanno valutato l’efficacia del rilascio di insulina misurando i successivi cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue dei topi. Hanno scoperto che nei topi con il dispositivo attivato, l’effettiva somministrazione di insulina è stata mantenuta durante le otto settimane dello studio. Tuttavia, nei topi che non hanno ricevuto attivazione, l’efficienza di erogazione ha iniziato a diminuire dopo solo due settimane e, dopo otto settimane, quasi nessuna insulina è stata in grado di passare attraverso la capsula fibrosa.

Gli autori hanno anche creato una versione del dispositivo a misura d’uomo, 120 millimetri per 80 millimetri, e hanno dimostrato che potrebbe essere impiantato con successo nell’addome di un cadavere umano.

“Questa è stata una prova del concetto per dimostrare che esiste una tecnica chirurgica minimamente invasiva che potrebbe essere potenzialmente impiegata per un dispositivo su scala umana su larga scala”, afferma Goswami.

Lavorando con Jeffrey Millman della Washington University School of Medicine di St. Louis, i ricercatori hanno ora in programma di adattare il dispositivo in modo che possa essere utilizzato per fornire cellule pancreatiche derivate da cellule staminali che rileverebbero i livelli di glucosio e secernono insulina quando il glucosio è troppo alto. Un tale impianto potrebbe eliminare la necessità per i pazienti di misurare costantemente i loro livelli di glucosio e iniettare insulina.

“L’idea sarebbe che le cellule sarebbero residenti nel serbatoio e fungerebbero da fabbrica di insulina”, afferma Roche. “Rileverebbero i livelli di glucosio nel sangue e quindi rilascerebbero insulina secondo quanto necessario”.

Altre possibili applicazioni che i ricercatori hanno esplorato per questo tipo di dispositivo includono la somministrazione di immunoterapia per il trattamento del cancro ovarico e la somministrazione di farmaci al cuore per prevenire l’insufficienza cardiaca in pazienti che hanno avuto attacchi di cuore.

“Puoi immaginare che possiamo applicare questa tecnologia a tutto ciò che è ostacolato da una risposta da corpo estraneo o da una capsula fibrosa e avere un effetto a lungo termine”, afferma Roche. “Penso che qualsiasi tipo di dispositivo impiantabile per la somministrazione di farmaci potrebbe trarne beneficio”.

La ricerca è stata finanziata, in parte, dalla Science Foundation Ireland, dalla Juvenile Diabetes Research Foundation e dal National Institutes of Health.

Fonte:

Riferimento del giornale:

Whyte, W., et al . (2022) L’attuazione dinamica migliora il trasporto ed estende la durata della vita terapeutica in una piattaforma di somministrazione di farmaci impiantabile. Comunicazioni sulla natura . doi.org/10.1038/s41467-022-32147-w

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