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Identificato un nuovo obiettivo per il trattamento della malattia dell’invecchiamento precoce

LA JOLLA—(10 agosto 2022) Un tratto di DNA che saltella intorno al genoma umano gioca un ruolo nell’invecchiamento prematuro, hanno scoperto gli scienziati del Salk Institute e della King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) in Arabia Saudita. Nelle persone con invecchiamento precoce, o progeria, l’RNA codificato da questo DNA mobile si accumula all’interno delle cellule. Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che il blocco di questo RNA inverte la malattia nei topi.

LA JOLLA—(10 agosto 2022) Un tratto di DNA che saltella intorno al genoma umano gioca un ruolo nei disturbi dell’invecchiamento precoce, hanno scoperto gli scienziati del Salk Institute e della King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) in Arabia Saudita. Nelle persone con invecchiamento precoce, o progeria, l’RNA codificato da questo DNA mobile si accumula all’interno delle cellule. Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che il blocco di questo RNA inverte la malattia nei topi.

I risultati, pubblicati su Science Translational Medicine il 10 agosto 2022, si concentrano su un pezzo di RNA noto come LINE-1.

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“Questi risultati forniscono nuove informazioni sulle sindromi progeroidi e su come trattarle, evidenziando anche l’importanza dell’RNA LINE-1 nell’invecchiamento normale”, afferma l’autore co-corrispondente Juan Carlos Izpisua Belmonte, professore nel laboratorio di espressione genica di Salk e direttore di l’Istituto di Scienze di San Diego di Altos Labs.

Le sindromi progeroidi, che includono la sindrome da progeria di Hutchinson-Gilford e la sindrome di Werner, causano un invecchiamento accelerato nei bambini e negli adolescenti. I pazienti sviluppano non solo un aspetto fisico sorprendente, ma anche sintomi e malattie tipicamente associati all’età avanzata, come malattie cardiache, cataratta, diabete di tipo 2, osteoporosi e cancro. Attualmente non ci sono trattamenti efficaci per le sindromi progeroidi.

Izpisua Belmonte ei suoi colleghi sapevano che una delle firme molecolari sia dell’invecchiamento normale che delle sindromi progeroidi è l’organizzazione complessiva alterata del DNA. Quando il DNA è confezionato in modo diverso nei nuclei delle cellule, cambia quali geni sono accessibili alla cellula da utilizzare e può quindi cambiare drasticamente il comportamento e la funzione di una cellula.

Gli scienziati sapevano anche che i genomi umani contengono centinaia di elementi LINE-1 che si propagano e si muovono intorno al genoma, oltre a codificare l’RNA LINE-1. La funzione di questi elementi è poco conosciuta, ma cambiano e si moltiplicano con l’età, così come nelle malattie tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari. Il team di Izpisua Belmonte si è chiesto se cambiassero anche nelle sindromi progeroidi.

“Le sequenze ripetute come LINE-1 costituiscono una grande percentuale dei nostri genomi, ma non viene prestata molta attenzione agli effetti dell’RNA LINE-1 che aumentano con l’età nei nuclei”, afferma il co-primo autore Pradeep Reddy, un ex Scienziato del personale Salk e attuale scienziato principale presso Altos Labs.

I ricercatori hanno studiato cellule derivate da pazienti con sindromi progeroidi e hanno scoperto che avevano da quattro a sette volte più RNA LINE-1 rispetto alle cellule di individui sani. Inoltre, hanno dimostrato che l’accumulo di LINE-1 RNA è avvenuto prima dei principali cambiamenti strutturali del DNA che erano già associati alla progeria.

Il team ha quindi sviluppato molecole che potrebbero legarsi in modo specifico all’RNA LINE-1, impedendo all’RNA di accumularsi e di avere un impatto sulle cellule. Questo tipo di trattamento ha invertito i segni molecolari della progeria nelle cellule isolate e ha esteso la durata della vita dei topi con mutazioni genetiche che tipicamente causano l’invecchiamento precoce. In entrambi i casi, l’espressione dei geni associati alla proliferazione cellulare e alla struttura del DNA è aumentata dopo il trattamento, mentre l’espressione dei geni associati all’invecchiamento, all’infiammazione e al danno al DNA è diminuita.

“Il targeting dell’RNA della LINE-1 può essere un modo efficace per trattare le sindromi progeroidi, così come altre malattie legate all’età che sono state collegate alla LINE-1, inclusi disturbi neuropsichiatrici, oculari, metabolici e tumori”, afferma Izpisua Belmonte, titolare di la sedia Roger Guillemin. “Alla fine, pensiamo che questo approccio possa portare a trattamenti per aiutare a estendere la durata della salute umana”.

I ricercatori stanno pianificando studi futuri per capire meglio cosa causa l’accumulo di RNA LINE-1 e come può essere prevenuto con farmaci nei pazienti umani. È stata depositata una domanda di brevetto per il lavoro in corso mirato all’RNA LINE-1.

Altri autori includevano Javier Prieto Martinez e Alejandro Ocampo di Salk; Mako Yamamoto e Concepcion Rodriguez Esteban di Salk e Altos Labs; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando e Francesco Della Valle di KAUST; Alfonso Saera e Riccardo Aiese Cigliano di Sequentia Biotech; Estrella Nuñez Delicado dell’Universidad Católica San Antonio de Murcia; e Steve Horvath di Altos Labs.

Il lavoro è stato sostenuto in parte da KAUST (BAS/1/01-01), KAUST Competitive Research Grant Program, KAUST Smart Health Initiative, Moxie Foundation e Universidad Católica San Antonio de Murcia.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:

Ogni cura ha un punto di partenza. Il Salk Institute incarna la missione di Jonas Salk di osare trasformare i sogni in realtà. I suoi scienziati di fama internazionale e pluripremiati esplorano le basi stesse della vita, alla ricerca di nuove comprensioni nelle neuroscienze, nella genetica, nell’immunologia e altro ancora. L’Istituto è un’organizzazione no-profit indipendente e un punto di riferimento architettonico: piccolo per scelta, intimo per natura e senza paura di fronte a qualsiasi sfida. Che si tratti di cancro o Alzheimer, invecchiamento o diabete, Salk è dove iniziano le cure. Ulteriori informazioni su: salk.edu.

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