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Gli esperti di genetica, cardiologia e bioinformatica del Boston Children’s Hospital propongono un nuovo approccio alla comprensione delle malattie cardiache
Perché il rischio di malattie cardiache aumenta con l’età? Fattori di rischio noti come l’ipertensione o il colesterolo alto non spiegano tutti i casi. Uno studio unico nel suo genere del Boston Children’s Hospital ora mostra che le cellule che compongono il nostro muscolo cardiaco accumulano nuove mutazioni genetiche nel tempo, perdendo la capacità di ripararle.
I risultati sono stati pubblicati l’11 agosto sulla rivista Nature Aging .
Il team di ricerca, guidato da Sangita Choudhury, PhD , e August Yue Huang, PhD , della Divisione di Genetica e Genomica del Boston Children’s, ha sequenziato l’intero genoma di 56 singole cellule del muscolo cardiaco, note come cardiomiociti, di 12 persone di tutta l’età spettro – dall’infanzia agli 82 anni – che era morto per cause non correlate a malattie cardiache.
Catalogare le mutazioni nel cuore che invecchia
Utilizzando sofisticate tecniche e analisi di bioinformatica, il team ha confrontato il numero di mutazioni non ereditarie, note come mutazioni somatiche, in cellule di età diverse e ha anche cercato modelli mutazionali o “firme” che potrebbero illuminare i meccanismi delle malattie cardiache.
“Questa è la prima volta che le mutazioni somatiche sono state osservate nel cuore umano a livello unicellulare”, afferma Choudhury, co-primo autore del documento con Huang.
Più vecchie erano le cellule, più cambiamenti di “lettera” singoli (noti come varianti a singolo nucleotide) avevano nel loro DNA. Il modello di queste mutazioni suggeriva che molte di esse fossero causate da danno ossidativo.
“Poiché il cuore è sempre in movimento, utilizza molta energia”, spiega Ming Hui Chen, MD, MMSc , ??cardiologo presso la Divisione di Genetica e Genomica e Dipartimento di Cardiologia del Boston Children’s. “Questa produzione di energia crea sottoprodotti chimici noti come specie reattive dell’ossigeno o ROS. Quando i livelli di ROS diventano troppo alti, possono danneggiare il DNA”.
Aggiungendo la beffa al danno, le mutazioni hanno anche influenzato i percorsi che le cellule normalmente usano per riparare i danni al DNA. “I meccanismi che riparano i danni al DNA sono influenzati anche dall’età”, afferma Choudhury. “Questi potrebbero essere sopraffatti se c’è abbastanza danno ossidativo”.
Lo studio tecnicamente difficile ha attinto al sequenziamento dell’intero genoma unicellulare e alle tecniche di bioinformatica sperimentate nel laboratorio di Christopher Walsh, MD, PhD , a Boston Children’s, di cui Choudhury e Huang sono membri. Il laboratorio Walsh ha recentemente utilizzato i metodi per documentare l’accumulo di mutazioni nei neuroni nelle persone con malattia di Alzheimer .
In genere, le cellule che non continuano a dividersi, come le cellule del cuore, sono meno suscettibili alle mutazioni. Ma i ricercatori hanno scoperto che i cardiomiociti accumulavano mutazioni più velocemente o più velocemente di alcuni tipi di cellule in divisione; i ricercatori hanno calcolato di avere una media di oltre 100 nuove mutazioni all’anno per cellula.
“Le cellule del cuore hanno anche accumulato mutazioni a una velocità tre volte più veloce dei neuroni, un altro tipo di cellula che non si divide”, afferma Huang.
Oltre alle vie di riparazione del DNA, le mutazioni hanno colpito i geni coinvolti nel citoscheletro, l’impalcatura che dà alle cellule la loro struttura e altre funzioni cellulari di base.
“Man mano che invecchi e ottieni più mutazioni, stai aggiungendo effetti deleteri che potrebbero spingere il cuore oltre un punto di svolta nella malattia”, afferma Chen, che è stato co-investigatore senior dello studio con Walsh ed Eunjung Alice Lee, PhD . “Potrebbe arrivare a un punto in cui così tanto DNA è danneggiato che il cuore non riesce più a battere bene”.
Altro da esplorare
I ricercatori osservano che il loro studio ha cercato solo varianti a singolo nucleotide e non ha studiato altri tipi di mutazioni, come inserimenti o delezioni di DNA. Inoltre, poiché hanno esaminato le cellule cardiache sane, non possono stabilire che le mutazioni siano coinvolte nelle malattie cardiache. In futuro, hanno in programma di esaminare le mutazioni nei tessuti di pazienti con diverse malattie cardiovascolari.
Chen, che studia come le radiazioni toraciche e la chemioterapia per il cancro influiscono sulla salute cardiaca, prevede di raccogliere dati da pazienti affetti da cancro che hanno malattie cardiache.
“Vogliamo anche esaminare diversi tipi di cellule nel cuore”, aggiunge Choudhury. “Abbiamo solo toccato la punta dell’iceberg.”
Lo studio è stato finanziato dall’American Heart Association, dal National Heart, Lung and Blood Institute (R01HL152063), dal Manton Center for Orphan Disease Research presso il Boston Children’s Hospital, dall’Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, dall’Howard Hughes Medical Institute, dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS032457), National Institutes of Health (DP2AG072437; R01AG070921, K08AG065502, T32HL007627), National Institute of General Medical Sciences (T32GM007753), National Library of Medicine (T15LM007092), Brigham e Women’s Programma ospedaliero per le neuroscienze interdisciplinari (tramite Lawrence e Tiina Rand), la BrightFocus Foundation (A20201292F) e la Doris Duke Charitable Foundation (2021183). Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.