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Indentificato un enzima chiave che controlla la conversione del grasso da bianco a marrone

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Un tempo considerato un tessuto inerte, il grasso – o tessuto adiposo – è oggi noto per svolgere un ruolo attivo nelle funzioni critiche dell’organismo secernendo ormoni che regolano la fame e la temperatura corporea. Il grasso corporeo è disponibile in diverse varietà; per esempio, il tessuto adiposo bianco immagazzina l’energia in eccesso e il tessuto adiposo bruno brucia principalmente energia. Nell’ultimo decennio, i ricercatori hanno isolato un nuovo tipo di tessuto adiposo chiamato tessuto adiposo beige. Le cellule di grasso beige iniziano la vita come cellule di grasso bianco, ma in determinate circostanze assumono le caratteristiche delle cellule di grasso bruno che bruciano energia.

Un numero crescente di prove suggerisce che i tessuti adiposi marroni e beige sono protettivi contro le malattie metaboliche, come l’insulino-resistenza e il diabete. L’aumento della produzione, o biogenesi, del grasso beige che brucia energia è stato collegato a un sostanziale miglioramento della salute metabolica. Ora, i ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) hanno sviluppato un approccio trasformativo per produrre di più questo tipo di cellula. Hanno identificato un enzima chiave, Cul2-APPBP2, che catalizza la degradazione della proteina PRDM16, un potente attivatore della biogenesi del grasso beige. Il lavoro è disponibile online sulla rivista  Nature .

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“L’approccio più noto per indurre la biogenesi del grasso beige è l’acclimatazione cronica al freddo; tuttavia, l’acclimatazione cronica al freddo potrebbe non essere sicura a causa dell’elevata pressione sanguigna, oltre al fatto che l’esposizione al freddo è scomoda per la maggior parte delle persone”, ha affermato l’autore corrispondente Shingo Kajimura, PhD, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute presso la Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo al BIDMC. “Questo lavoro fornisce una soluzione completamente nuova suggerendo un modello di come viene controllata la biogenesi degli adipociti beige”.

Sulla base di un lavoro precedente che suggerisce che la proteina PRDM16 ha svolto un ruolo chiave nella biogenesi del grasso beige, i ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti per determinare come il turnover proteico fosse controllato nei globuli bianchi nei topi. Dopo dieci anni di scoperta, Kajimura e colleghi hanno identificato l’enzima chiave – un complesso di ligasi E3 chiamato CUL2-APPBP2 – che scompone la proteina nelle cellule adipose.

In assenza del complesso della ligasi E3, la proteina PRDM16 ha attivato i geni produttori di calore caratteristici del grasso beige, contrastando l’obesità indotta dalla dieta, l’intolleranza al glucosio, l’intolleranza all’insulina e livelli anormali di grasso nel sangue nei topi. Gli scienziati hanno anche osservato che la proteina reprimeva i geni pro-infiammatori dannosi nelle cellule adipose, suggerendo un’altra via attraverso la quale il grasso marrone e beige contribuisce alla salute metabolica.

“Ci auguriamo che un inibitore sia un approccio efficace per stimolare la biogenesi del grasso beige e migliorare la salute metabolica in modo sicuro”, ha affermato il primo autore Qiang Wang, un istruttore nel laboratorio di Kajimura. “Stiamo ora cercando inibitori specifici per bloccare il complesso della ligasi E3”.

I coautori includevano Anthony RP Verkerke, Zachary H. Taxin, Zhishuai Hou, Fei Li, Jake Wong, Ichitaro Abe e Tadashi Yamamuro di BIDMC; Huixia Li del Centro di Scienze della Salute dell’Università di Xi’an Jiaotong; Kazuki Tajima del Yokohama Medical Center; Joanne B. Cole e Joel N. Hirschhorn del Borad Institute del MIT e di Harvard; Rachana N. Pradhan, di Genentech; e Takeshi Yoneshiro dell’Università di Tokyo.

Questo lavoro è stato sostenuto dall’Howard Hughes Medical Institute; National Institutes of Health (DK97441, DK125281, DK127575 e T32 DK007516); il NIH National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (K99DK127196 e R01DK075787); la borsa di studio post-dottorato dell’American Diabetes Association (7-21-PDF-159). Una parte di questa ricerca è stata condotta utilizzando la UK Biobank Resource con il numero di domanda 11898.

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