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Alla fonte del diabete tipo 1?

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Uno specifico batterio intestinale può causare il diabete di tipo 1?

Secondo uno studio pubblicato un mese fa sulla rivista scientifica PNAS, un batterio che produce un peptide simile all’insulina può dare ai topi il diabete di tipo 1 e sembra predire l’insorgenza della malattia negli esseri umani.

Diabete, un termine generico per una vasta articolazione e tipologia/sottotipologia di malattie che impediscono al corpo di regolare correttamente i livelli di zucchero nel sangue, è stato documentato per la prima volta oltre 3.500 anni fa nell’antico Egitto, ma gli esperti non sono ancora sicuri di come si sviluppi, anche se gli scienziati sono quasi certi che non c’è un unico fattore di accensione: il trigger. In effetti, sono già note due forme primarie della condizione: i tipi 1 e 2. Il diabete di tipo 1 , che tende ad avere un esordio più improvviso, si è dimostrato particolarmente enigmatico, poiché le persone possono sviluppare la condizione a diverse età e, a differenza del tipo 2, sembra essere più strettamente legato a predisposizioni genetiche e di altro tipo che a dieta e stile di vita.

Ora, una ricerca pubblicata il 25 luglio su PNAS potrebbe aver rivelato un pezzo chiave del puzzle. La presenza del batterio Parabacteroides distasonis nel microbioma intestinale, il quale provoca il diabete di tipo 1 in un modello murino (topo di laboratorio) e sembra predire l’insorgenza della malattia nell’uomo. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il batterio produce un peptide abbastanza simile a una parte di una molecola di insulina da poter portare alla produzione di anticorpi mirati all’insulina, innescando il sistema immunitario per lanciare un attacco contro l’insulina e le cellule che la producono. Pertanto, i ricercatori hanno identificato un colpevole microbico che i medici devono esaminare mentre cercano nuovi modi per lo screening e forse alla fine per prevenire la malattia.

Stanley Hazen , un ricercatore della Cleveland Clinic che studia come il microbioma intestinale influenza varie malattie, elogia gli autori dello studio per essere andati oltre la semplice identificazione di un’associazione tra un microbo intestinale e una malattia e per sondare effettivamente i meccanismi sottostanti, aggiungendo che il fallimento comune nel farlo rende molti studi simili “spazzatura”.

“La maggior parte delle indagini sul microbioma esamina semplicemente i tipi di microbi nell’intestino o nelle feci e mostra che la composizione è associata alla prevalenza della malattia”, afferma Hazen. “Questa è solo associazione, e . . . da quel tipo di analisi non si può dire cos’è la gallina e cos’è l’uovo”.

Il biologo del Boston College Emrah Altindis e i suoi colleghi hanno messo insieme il comportamento e il ruolo funzionale di P. distasonis poco a poco. È ben noto che il sistema immunitario delle persone con diabete di tipo 1 attacca l’insulina e le cellule pancreatiche che la producono. Il team ha ipotizzato che questa risposta autoimmune possa effettivamente essere un tentativo di aggredire un’entità estranea strutturalmente simile all’insulina, che poi va storta. Quindi hanno esaminato i database esistenti per le sequenze di peptidi noti per essere prodotti dai batteri intestinali, tenendo d’occhio le somiglianze strutturali con l’insulina. Dopo che lo schermo ha identificato oltre 50 candidati, spiega Altindis, il team ha gradualmente ristretto l’elenco in base al grado di somiglianza dei peptidi con l’insulina e alla capacità di attivare i linfociti T CD8+ che attaccano l’insulina prelevati da un paziente umano con diabete.

Il team è quindi passato a un modello murino, testando il loro breve elenco di candidati iniettando nei topi uno dei peptidi o con insulina e misurando la risposta delle loro cellule immunitarie. Di tutti i possibili peptidi, solo uno, chiamato hprt4-18 (che aveva già dimostrato di essere prodotto da P. distasonis ), ha  attivato una risposta immunitaria dai linfociti T CD8+ nei topi, dice Altindis. Il team ha quindi iniziato un altro esperimento in cui hanno somministrato il batterio ai topi, seminando i loro microbiomi intestinali, al fine di vedere come ha influenzato la progressione della malattia. Il modello murino specifico utilizzato è destinato a sviluppare il diabete di tipo 1, osserva Hazen, ma non così rapidamente come in questo esperimento. All’età di 12 settimane, i topi colonizzarono con P. distasonishanno mostrato chiari segni di diabete di tipo 1 mentre i controlli, che erano altrimenti identici, no. “Siamo stati in grado di accelerare l’insorgenza della malattia semplicemente somministrando questo vettore”, afferma Altindis.

Ulteriori indagini hanno rivelato che i nuovi topi diabetici avevano un aumento della conta dei linfociti T CD8+ e di altre cellule immunitarie implicate nel diabete di tipo 1 come le cellule dendritiche e i macrofagi. Nel frattempo, avevano meno cellule T CD4+ che riducono l’infiammazione. Come ha affermato Altindis, “le cellule buone stanno diminuendo e le cellule cattive stanno aumentando”, indicando che P. distasonis e la sua produzione di hprt4-18  avevano effettivamente innescato il tipo di attacco autoimmune che alla fine porta al diabete di tipo 1.

In un primo passo verso l’indagine della rilevanza umana delle loro scoperte, i ricercatori hanno cercato la stessa tendenza nei pazienti diabetici. Si sono rivolti al progetto DIABIMMUNE , un database che contiene le cartelle cliniche dei bambini provenienti da Estonia, Finlandia e Russia insieme a informazioni demografiche e altri dati potenzialmente rilevanti per le malattie immunitarie, inclusi i risultati del sequenziamento di campioni di microbioma prelevati a varie età. Tra i 222 record esaminati, i bambini di età inferiore ai tre anni che avevano P. distasonis  nel microbioma intestinale riportavano un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 1 più tardi nella vita (nelle coorti russa ed estone, il 100% dei bambini a cui era stato diagnosticato con diabete di tipo 1 presentava segni di P. distasonis nel loro intestino), che secondo Altindis indica che la composizione del microbioma intestinale di una persona può fungere da potente predittore del rischio di diabete di tipo 1, sebbene sottolinei come lo sviluppo della malattia è probabilmente più complesso, con altri fattori che giocano in esso. Il lavoro, aggiunge, non stabilisce un nesso causale negli esseri umani, solo il potenziale per uno.

Un grande segnale che annota è che i bambini in DIABIMMUNE sono particolarmente omogenei dal punto di vista genomico. “Sarà interessante vedere se questa associazione regge in popolazioni geneticamente più diverse e nei pazienti più anziani, poiché la coorte DIABIMMUNE aveva un’età compresa tra 0 e 3 anni e mentre questo è un intervallo di tempo durante il quale molti vengono diagnosticati, la maggior parte dei pazienti vengono diagnosticati dopo i 3 anni di età.

“Penso che la cosa più importante per rendere questi dati più convincenti per la loro rilevanza per gli esseri umani sia la replica in altre coorti di pazienti”, afferma Ferris.

A tal fine, Altindis afferma che il suo team sta analizzando altri set di dati per vedere se l’associazione tra P. distasonis  e il diabete di tipo 1 è valida. “Allora ci sentiremo un po’ più fiduciosi”, dice, anche se osserva che la maggior parte dei dati disponibili per tali analisi proviene dagli Stati Uniti e dal nord Europa.

Altindis, Hazen e Ferris affermano tutti che è troppo presto per parlare di qualsiasi applicazione terapeutica o clinica allo studio, ma che la ricerca pone una base importante per il lavoro futuro che potrebbe eventualmente raggiungere quel punto, sia sotto forma di screening migliore per i fattori di rischio che potrebbero portare al diabete, scoprire nuovi trattamenti o forse anche una sorta di vaccino contro P. distasonis che potrebbe essere somministrato a bambini geneticamente suscettibili alla malattia.

Microbiome intestine factories and microbiota. Gut health 3d render. Microvilli with factories in intestine
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