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Diabete tipo 1: lo studio scopre un possibile percorso per migliorare le terapie con cellule T

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Uno studio condotto da ricercatori dell’Università dell’Arizona Health Sciences ha scoperto nuove informazioni sul funzionamento interno del sistema immunitario che potrebbero avere un profondo impatto sulle terapie a base di cellule T per il cancro e altre malattie.

I linfociti T sono un tipo di globuli bianchi essenziali per il sistema immunitario e per la difesa dell’organismo dalle infezioni. La molecola CD4 si trova sulla superficie di molte cellule T e storicamente si è pensato che svolga solo un ruolo di supporto nelle funzioni della cellula. L’articolo, “I motivi inibitori e migliorativi regolano l’attività del CD4”, pubblicato su eLife , mostra che il CD4 svolge un ruolo più attivo nella regolazione della segnalazione del recettore delle cellule T.

Lo studio ha adottato un approccio evolutivo unico al sistema immunitario, esaminando i modi in cui le cellule T sono cambiate o sono rimaste le stesse nel tempo. Michael Kuhns, Ph.D., professore associato presso l’UArizona College of Medicine—Dipartimento di immunobiologia di Tucson, e Koenraad Van Doorslaer, Ph.D., assistente professore presso l’UArizona College of Agriculture and Life Sciences’ School of Animal and Comparative Biomedical Sciences, ha riunito un team che si è concentrato sull’evoluzione e sulla funzione di CD4.

“Questo studio ci sta dando un migliore apprezzamento di come il CD4 funziona di concerto con il recettore delle cellule T per dirigere naturalmente le cellule T”, ha affermato il dott. Kuhns, che fa parte del comitato consultivo del Center for Advanced Molecular and Immunological Therapies. “CD4 è un giocatore molto co-uguale nel riconoscimento dell’antigene e nell’attivazione delle cellule T”.

I risultati consentono ai ricercatori di dipingere un modello evolutivo più accurato dei meccanismi all’interno del CD4 che potrebbe consentire versioni ancora più potenti della terapia con cellule T. La terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) è già utilizzata per alcune forme di cancro. Il dottor Kuhns e i ricercatori del Joslin Diabetes Center, affiliato alla Harvard Medical School, stanno attualmente testando le cellule T CAR a cinque moduli geneticamente modificate come possibile trattamento per il diabete di tipo 1.

dott. Kuhns e Van Doorslaer, entrambi membri del BIO5 Institute, hanno esaminato il CD4 di diverse specie, dal pesce all’uomo, per esplorare più di 400 milioni di anni di evoluzione della molecola. Hanno identificato le regioni in CD4 che sono uniche per i mammiferi.

“Abbiamo esaminato quali amminoacidi in queste proteine ????sono cambiati e quali aminoacidi in queste proteine ????sono rimasti gli stessi”, ha detto il dottor Van Doorslaer. “L’idea è che, se non cambiassero, potrebbero essere importanti per la funzione della proteina”.

Il team di ricerca ha scoperto sequenze conservate di aminoacidi , chiamate motivi, quindi ha lavorato per scoprire come i motivi migliorassero o inibissero l’attività del CD4. Hanno progettato geni con motivi mutati e li hanno introdotti in un sistema di cellule T, quindi hanno esaminato la risposta della proteina: dove è andata a finire nella cellula, con cosa ha interagito e in che modo ha influito sulla segnalazione di eventi e risultati. Hanno scoperto che diverse combinazioni di motivi hanno portato a vari gradi di sovraregolazione e sottoregolazione.

“Se si pensa che i linfociti T siano guidati da macchine molecolari, quello che facciamo è smontare le macchine per capire come sono state costruite”, ha detto il dottor Kuhns. “Il CD4 sembra essere molto importante per la funzione dei linfociti T , perché l’evoluzione non vuole che cambi. Siamo entrati e l’abbiamo cambiata, che è come guardare come funziona la macchina in assenza delle gomme”.

È necessario fare più lavoro per misurare i diversi contributi che i motivi apportano alla funzione CD4. Alla fine, la ricerca potrebbe portare alla progettazione di recettori sintetici più finemente sintonizzati per le terapie con cellule T.


Ulteriori informazioni: Mark S Lee et al, Motivi di miglioramento e inibitori regolano l’attività del CD4, eLife(2022). DOI: 10.7554/eLife.79508

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