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Citochina GDF15, un promettente bersaglio terapeutico contro il diabete di tipo 2

Un team guidato dal professor Manuel Vázquez-Carrera, della Facoltà di Farmacia e Scienze Alimentari e dell’Istituto di Biomedicina (IBUB) dell’UB, ha condotto uno studio di revisione sul fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF15), una proteina espressa sotto forma fisiologica condizioni di stress e il suo potenziale impatto sul trattamento del diabete di tipo 2.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Trends in Endocrinology and Metabolism, raccoglie i più recenti studi di ricerca sul funzionamento di questa citochina, che la consolidano come potenziale bersaglio terapeutico contro questa malattia.

“Questa recensione raccoglie le ultime novità sugli effetti metabolici del GDF15 nel contesto del diabete di tipo 2, che sono una svolta importante di ciò che sapevamo fino ad oggi. I risultati nei modelli animali sono particolarmente incoraggianti e mostrano che le terapie a base di GDF15 sono promettente per il trattamento di questa malattia, anche se abbiamo bisogno di ulteriori studi clinici sull’uomo per confermarlo”, osserva Manuel Vázquez-Carrera, anche ricercatore presso l’Istituto di ricerca Sant Joan de Déu (IRSJD) e presso il Centro di ricerca in rete biomedica sul diabete e Disturbi del metabolismo associato (CIBERDEM).

Effetti benefici sul metabolismo

Il diabete di tipo 2 è una malattia metabolica complessa caratterizzata principalmente da una quantità eccessiva di glucosio nel sangue a causa dell’incapacità dell’organismo di produrre insulina o di utilizzarla in modo errato. In situazioni di stress degli organelli intracellulari come quelli causati da questa e altre malattie, le cellule secernono citochine sensibili allo stress come il GDF15, che attivano meccanismi per contrastare processi come l’infiammazione o l’insulino-resistenza.

Studi recenti hanno dimostrato che questi effetti benefici sul metabolismo si producono attraverso l’attivazione del recettore GFRAL nel cervello: una volta attivato, l’assunzione si riduce e, di conseguenza, si ha una perdita di peso , che ridurrebbe l’obesità e migliorerebbe le malattie associate come il diabete di tipo 2. Tuttavia, nuove prove raccolte in questa recensione mostrano che il GDF15 può avere effetti mediati da altri recettori periferici che contribuiscono a migliorare le malattie metaboliche.

“Finora si pensava che gli effetti del GDF15 fossero mediati esclusivamente da questo recettore centrale GFRAL con un’espressione ristretta ai neuroni nell’area postrema e al nucleo del tratto solitario, aree del cervello coinvolte nel controllo della fame e la regolazione del peso corporeo”, osserva il ricercatore.

“Ora, è stato dimostrato che il GDF15 ha effetti benefici come l’aumento della termogenesi, del catabolismo lipidico e della fosforilazione ossidativa mitocondriale indipendentemente dai cambiamenti nell’assunzione di cibo, il che suggerisce che il GDF15 potrebbe esercitare i suoi effetti anche attraverso recettori diversi dal GFRAL e indipendentemente dalla riduzione della fame”.

Secondo i ricercatori, la scoperta dei potenziali recettori periferici responsabili di questi effetti metabolici del GDF15 può “aiutare a capire meglio come funziona questa citochina da stress e facilitarne la modulazione farmacologica”.

La via alternativa del metabolismo

A questo proposito, il team guidato da Manuel Vázquez-Carrera ha compiuto importanti progressi per quanto riguarda il funzionamento del GDF15 nel metabolismo.

In uno studio precedente, hanno scoperto che questa citochina attiva la chinasi AMPK, che regola molti processi legati al metabolismo energetico cellulare come l’aumento dell’assorbimento del glucosio e dell’ossidazione degli acidi grassi, l’aumento della capacità ossidativa mitocondriale e il miglioramento della sensibilità all’insulina . Questa attivazione avviene indipendentemente dal recettore GFRAL cerebrale, mostrando una modalità alternativa del metabolismo energetico regolato dal GDF15.

“Questa chinasi è un regolatore chiave del metabolismo ed è un bersaglio terapeutico fondamentale per il trattamento del diabete di tipo 2, poiché la metformina, il farmaco di prima scelta per questa malattia, attiva l’AMPK. Questi risultati sembrano indicare che parte dell’antidiabetico gli effetti di GDF15 potrebbero essere mediati dall’attivazione di AMPK”, afferma il ricercatore.

Nuove sfide terapeutiche

La funzione del GDF15 come soppressore dell’appetito e regolatore del metabolismo energetico ha aperto le porte alla possibilità di somministrare farmacologicamente GDF15 per il trattamento del diabete di tipo 2. Tuttavia, i ricercatori avvertono che le proprietà farmacocinetiche e fisico-chimiche del GDF15 presentano diverse sfide per il suo sviluppo come farmaco, come la breve vita media quando viene somministrato per via sottocutanea o alcuni effetti avversi.

Questi ostacoli hanno portato allo sviluppo di analoghi del GDF15, cioè composti chimici strutturalmente simili che mirano a migliorare l’efficacia e la farmacocinetica del GDF15 per il trattamento del diabete. “In effetti, alcuni di questi analoghi del GDF15 sono già entrati in studi clinici “, affermano i ricercatori nello studio.

Un’altra potenziale strategia terapeutica è emersa dalla recente scoperta degli effetti di MT1-MMP, un tipo di proteina in grado di sopprimere l’impatto sull’appetito del GDF15 nel contesto dell’obesità. “Questa scoperta apre le porte alla progettazione di inibitori MT1-MMP per potenziare il percorso GDF15-GFRAL e i suoi effetti di riduzione dell’appetito. Pertanto, i passi da compiere in futuro saranno volti a determinare l’efficacia e la sicurezza del GDF15 o di eventuali analoghi o induttori di questa citochina”, concludono i ricercatori.


Ulteriori informazioni: David Aguilar-Recarte et al, Bussare alla porta di GDF15 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, Trends in Endocrinology & Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.tem.2022.08.004

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