Ricerca

Perché il cervello dell’Alzheimer diventa insulino-resistente?

Con l’invecchiamento della popolazione, aumenta il numero di persone con malattie neurodegenerative , come il morbo di Alzheimer . Ogni anno a circa 75.000 canadesi viene diagnosticata la malattia di Alzheimer e sperimentano un declino delle loro capacità cognitive. Il calvario di solito dura diversi anni mentre i loro familiari guardano impotenti.

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da proteinopatie , accumuli anomali di proteine ??nel cervello che compromettono il funzionamento dei neuroni . L’approccio terapeutico più ampiamente studiato per lo sviluppo di farmaci per l’Alzheimer consiste nel cercare di ridurre l’aggregazione del peptide amiloide-beta e della proteina tau nei neuroni.

Tuttavia, per raggiungere i loro obiettivi, i farmaci devono prima attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) ??dal sangue al cervello. Questo perché le cellule endoteliali , cellule che rivestono i più piccoli vasi sanguigni del cervello, regolano lo scambio tra il sangue e il cervello. Mantengono un equilibrio che consente l’accesso a molecole essenziali come il glucosio, ma limitano il passaggio della maggior parte dei prodotti farmaceutici , compreso il nuovo e tanto pubblicizzato farmaco lecanemab .

Quando queste cellule endoteliali cerebrali si ammalano, l’equilibrio viene sconvolto. Il cervello fatica a rimettere in circolo le sostanze di cui ha bisogno e rifiuta quelle che potrebbero danneggiarlo.

Il cervello e gli altri organi del corpo sono così in costante comunicazione, sia in salute che in malattia.

In qualità di esperti in malattie neurodegenerative e BBB, abbiamo condotto uno studio sulla disfunzione del recettore dell’insulina nella malattia di Alzheimer.

Insulina e cervello

L’insulina è un ormone essenziale per la vita. È meglio conosciuto per il suo effetto sulla regolazione della glicemia e rimane una parte essenziale del trattamento farmaceutico del diabete . Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno notato anomalie vascolari e metaboliche in un’alta percentuale di pazienti con demenza .

Infatti, il diabete di tipo 2, caratterizzato nelle fasi successive da insulino-resistenza , è un importante fattore di rischio per la malattia di Alzheimer. Ci sono alcune prove che suggeriscono che il cervello dell’Alzheimer è meno reattivo all’insulina . Al contrario, gli studi hanno dimostrato che l’insulina può migliorare la memoria , spingendo allo sviluppo di studi clinici sull’effetto dell’insulina sulla malattia di Alzheimer.

Eppure non sappiamo ancora quali tipi di cellule e meccanismi sono coinvolti nell’azione – e nella perdita di azione – dell’insulina nel cervello. La stragrande maggioranza dell’insulina è prodotta dal pancreas e secreta nel flusso sanguigno. Pertanto, per influenzare il cervello, l’insulina deve prima interagire con il BBB e le sue cellule endoteliali, che sono in contatto con il sangue e possono assorbire l’insulina attraverso i recettori .

Alzheimer e recettore dell’insulina

Per misurare la quantità di questi recettori dell’insulina nel cervello, abbiamo eseguito analisi direttamente nei tessuti umani . Questi campioni provenivano da una coorte di oltre mille persone che hanno accettato di donare il proprio cervello dopo la morte. Vi abbiamo accesso grazie a una partnership con i ricercatori della Rush University di Chicago.

Abbiamo scoperto che il recettore che lega l’insulina si trova prevalentemente nei microvasi, quindi all’interno della BBB stessa. Inoltre, l’abbondanza di questo recettore è diminuita nei malati di Alzheimer. Questa diminuzione potrebbe portare alla perdita della risposta all’insulina nel cervello di Alzheimer.

schematico

Disfunzione del recettore dell’insulina

Per controllare meglio le variabili sperimentali e misurare la risposta del recettore dell’insulina, abbiamo poi testato le nostre ipotesi sui topi. La tecnica di perfusione cerebrale in situ consiste nell’iniettare l’insulina direttamente nell’arteria carotide (un’arteria situata nel collo) in modo che raggiunga il cervello nella sua interezza. Abbiamo dimostrato che l’insulina circolante attiva principalmente i recettori localizzati sui microvasi cerebrali.

Sebbene fosse generalmente accettato che l’insulina attraversi la BBB per raggiungere cellule come i neuroni più in profondità nel tessuto cerebrale, i nostri risultati mostrano che la proporzione di insulina che attraversa la BBB è bassa.

Queste due osservazioni confermano quindi che la maggior parte dell’insulina deve interagire con le cellule del BBB prima di poter esercitare un’azione sul cervello.

Abbiamo quindi applicato lo stesso metodo ai topi transgenici , che sono stati geneticamente modificati per modellare la malattia di Alzheimer. Abbiamo scoperto che la risposta all’insulina al BBB era disfunzionale, senza attivazione del recettore dell’insulina in questi topi malati.

Pertanto, sia negli esseri umani che nei roditori, il recettore cerebrale dell’insulina si trova principalmente nella BBB e la sua capacità di rispondere all’insulina nel sangue è compromessa nella malattia di Alzheimer.

Una svolta significativa

In sintesi, i nostri risultati suggeriscono che le alterazioni nel numero, nella struttura e nella funzione dei recettori dell’insulina a livello delle cellule endoteliali BBB possono contribuire all’insulino-resistenza cerebrale osservata nella malattia di Alzheimer.

Gli sforzi della ricerca sull’Alzheimer sono attualmente concentrati su farmaci che, per raggiungere il loro obiettivo terapeutico, i neuroni, devono prima attraversare la BBB, che ne limita fortemente il passaggio. Mirando invece alla disfunzione metabolica del cervello, proponiamo un’alternativa di ricerca che presenta due vantaggi principali.

Il primo è che possiamo utilizzare trattamenti che non devono attraversare la barriera BBB, poiché sono le stesse cellule endoteliali a diventare il bersaglio terapeutico. Il secondo riguarda il “riutilizzo dei farmaci”, che consiste nell’utilizzare il fenomenale arsenale terapeutico già approvato per combattere il diabete e l’obesità, ma utilizzandolo nel contesto dell’Alzheimer.

Va ricordato che i pochi farmaci a nostra disposizione forniscono solo un modesto miglioramento dei sintomi. Combattere l’insulino-resistenza nel cervello permetterebbe di spezzare il circolo vizioso tra neuropatologia (malattia che colpisce il cervello) e diabete, e in teoria rallenterebbe la progressione della malattia.

Il lavoro non è finito

Sul versante della ricerca di base, continueremo a studiare i meccanismi a valle dei microvasi per comprendere l’azione dell’insulina sugli strati profondi del cervello.

Ci auguriamo che la ricerca clinica segua l’esempio degli studi sull’uomo per riutilizzare i farmaci che prendono di mira alcune malattie metaboliche, come il diabete, per combattere l’Alzheimer.

Nel frattempo, in attesa di soluzioni farmaceutiche, ognuno di noi farebbe bene ad adottare il cocktail preventivo che tutti conosciamo bene: una sana alimentazione abbinata a frequente esercizio fisico e mentale.


Maggiori informazioni: Manon Leclerc et al, I recettori dell’insulina cerebrovascolare sono difettosi nella malattia di Alzheimer, Brain (2022). DOI: 10.1093/cervello/awac309

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation con una licenza Creative Commons. Leggi l’ articolo originale .

Ciao Pizza Blue Monday 15 gennaio Giornata mondiale della Neve
%d blogger hanno fatto clic su Mi Piace per questo: