Ricerca

Trigger nel diabete MODY3

L’ipersecrezione d’insulina precede l’insufficienza delle cellule beta pancreatiche

Per curare al meglio i pazienti con diabete è necessario comprendere il meccanismo della malattia. MODY tipo 3 (MODY3) è una forma ereditaria monogenica di diabete, cioè causata da un difetto genetico nel gene HNF1A. Il risultato è un progressivo fallimento delle cellule beta ( ? ) che porta all’insorgenza della malattia con glicemia alta, chiamata anche iperglicemia. Perché le mutazioni in HNF1A portano al diabete MODY3? Un gruppo di ricerca guidato da Henrik Semb, direttore dell’Institute of Translational Stem Cell Research (ITS) presso l’Helmholtz Diabetes Center di Helmholtz Monaco, ha indagato su questa questione e potrebbe identificare un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza del diabete in MODY3. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista Cell Stem Cell.

Dal punto di vista medico, esistono diversi tipi di diabete. Il diabete ad insorgenza della maturità dei giovani (MODY) è una rara forma di diabete monogenetico (causata dall’ereditarietà di una singola mutazione genetica) che rappresenta l’1-2% dei casi di diabete. MODY3 è la forma più comune di diabete monogenico nella popolazione caucasica ed è causata da mutazioni nel fattore di trascrizione HNF1A . I pazienti sviluppano progressivamente iperglicemia, caratterizzata da un elevato livello di zucchero nel sangue, a causa di una perturbata secrezione di insulina da parte delle cellule ?. Tuttavia, la patogenesi, ovvero come si sviluppa la malattia, è ancora sconosciuta.

Il ricercatore Henrik Semb e il suo team hanno utilizzato cellule staminali derivate dal paziente per studiare perché le mutazioni in HNF1A portano progressivamente al diabete in MODY3. Gli scienziati hanno identificato un nuovo meccanismo patogeno per l’insorgenza del diabete in MODY3. La mutazione MODY3 studiata ha causato l’ipersecrezione di insulina dalle cellule ?. Una scoperta chiave, che contribuirà a prevenire che i portatori della mutazione diventino diabetici.

Depolarizzazione della membrana più efficiente nelle cellule ? MODY3

Il fenotipo dei pazienti MODY3 è molto eterogeneo, il che si riflette, tra l’altro, in un’età molto variabile all’insorgenza della malattia. Nonostante molti sforzi nel tentativo di comprendere il meccanismo alla base della malattia di MODY3, i determinanti dell’insorgenza della malattia sono poco conosciuti. Una migliore comprensione di ciò che scatena il diabete nei pazienti MODY3 apre la strada a trattamenti mirati che ritardano o addirittura prevengono la malattia.

Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte specifiche del paziente (iPSC), i primi autori Florian Hermann e Maya Kjærgaard e i loro colleghi hanno ricapitolato la sensibilità della secrezione di insulina all’agente depolarizzante della membrana sulfanilurea, un fenomeno comunemente osservato nei pazienti MODY3. Inaspettatamente, le cellule MODY3 HNF1A+/R272C ? specifiche del paziente hanno mostrato un’eccessiva secrezione di insulina sia in vitro che in vivo dopo il trapianto nei topi. Coerentemente, è stata identificata una tendenza all’aumento del peso alla nascita nei portatori umani di mutazione HNF1A rispetto ai fratelli sani. La ridotta espressione dei canali del potassio, in particolare il canale KATP, nelle cellule ? MODY3, ha aumentato la segnalazione del calcio. Inoltre, il salvataggio del fenotipo di ipersecrezione di insulina mirando farmacologicamente ai canali del potassio sensibili all’ATP o ai canali del calcio attivati ??a basso voltaggio,

Approfondimenti cruciali per prevenire o ritardare l’insorgenza del diabete

Lo studio sottolinea l’importanza delle iPSC specifiche del paziente come piattaforma per lo studio dei meccanismi precoci della malattia che aprono la strada alla medicina personalizzata. I risultati sottolineano l’importanza dell’identificazione precoce dell’iperinsulinemia nei portatori della mutazione HNF1A. L’iperinsulinemia è una condizione caratterizzata da una concentrazione anormalmente elevata di insulina nel sangue. Ciò porta a livelli ridotti di zucchero nel sangue, che se troppo bassi possono essere pericolosi per la vita.  

Con questa conoscenza, i ricercatori attorno a Henrik Semb hanno spianato la strada a ulteriori indagini per verificare se i trattamenti per prevenire l’iperinsulinemia – come diete o farmaci – nei neonati portatori di mutazioni HNF1A ritarderanno o addirittura impediranno l’insorgenza del diabete MODY3 più avanti nella vita.

A proposito degli scienziati

Prof. Dr. Tor Henrik Semb, Direttore dell’Istituto di Ricerca sulle Cellule Staminali Traslazionali (ITS) presso l’Helmholtz Diabetes Center di Helmholtz Monaco

Pubblicazione originale

Herman et al. (2022): un fenotipo di ipersecrezione di insulina precede il fallimento delle cellule ? pancreatiche nelle cellule MODY3 specifiche del paziente. Cellula staminale cellulare. DOI:  10.1016/j.stem.2022.12.001

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