L’aumento dei livelli dell’anticorpo immunoglobulina A (IgA) è correlato alla manifestazione di diverse malattie e all’ascendenza africana, secondo i risultati pubblicati su Nature Communications . I risultati forniscono nuove informazioni sulla regolazione genetica dei livelli di IgA e sul suo ruolo potenziale nelle malattie umane.
“Questo studio, che ha trovato una regolazione comune delle IgA attraverso i background ancestrali, fornisce approfondimenti sulla regolazione del sistema immunitario umano in generale e aiuta ad aprire le porte alla comprensione di come i cambiamenti nei processi di regolazione del sistema immunitario possono avere un impatto su altri importanti sistemi di organi”, ha affermato Theresa Walunas. , Ph.D., professore associato di Medicina presso la Divisione di Medicina Interna Generale e coautore dello studio.
L’IgA è un anticorpo prodotto dalle membrane mucose principalmente nel tratto respiratorio e digestivo e si trova anche in molti fluidi corporei. Il suo scopo è multiforme, svolgendo un ruolo chiave nel rilevare le allergie alimentari, contribuendo allo sviluppo di diverse malattie autoimmuni e infiammatorie e aiutando a segnalare al sistema immunitario del corpo di combattere le infezioni.
È stato dimostrato che l’aumento dei livelli di IgA contribuisce alla manifestazione di molteplici malattie, tra cui le malattie renali e il diabete. I livelli di IgA possono essere aumentati da una combinazione di fattori genetici e ambientali , inclusi età e sesso, ma il lavoro precedente ha trascurato di includere popolazioni più diverse quando si studia la regolazione genetica dei livelli di IgA negli individui.
un’analisi di correlazione genetica a livello del genoma tra i livelli di IgA e i tratti autoimmuni, infettivi e cardio-metabolici dopo l’esclusione della regione HLA (* P <0,05; valori P non aggiustati a due code per la correlazione genetica mediante regressione del punteggio LD).
La tabella supplementare 12 fornisce correlazioni genetiche con e senza HLA con valori P per ciascun tratto e riferimenti agli studi GWAS originali;
le barre di errore corrispondono agli intervalli di confidenza del 95% per i coefficienti di correlazione genetica.
b Meta-PheWAS del punteggio poligenico dell’intero genoma (GPS) per i livelli di IgA nelle biobanche eMERGE-III e UKBB (totale N = 556.656).
c Meta-PheWAS di GPS per i livelli di IgA senza la regione HLA (UKBB e eMERGE-III, totale N = 556.656).
In (b) e (c), l’asse y mostra –log10 (valore P);
ogni triangolo rappresenta un singolo fenotipo (phecode) testato come risultato rispetto al GPS per i livelli di IgA come predittore;
un triangolo verso l’alto indica un’associazione positiva (di rischio), mentre un triangolo verso il basso indica un’associazione negativa (protettiva);
Il valore P non aggiustato a due code corrisponde alla meta-analisi degli effetti fissi tra le due biobanche basata sulla regressione logistica aggiustata per età, sesso, sito, lotto di genotipizzazione e componenti principali della discendenza;
la linea rossa corrisponde alla soglia di significatività corretta da Bonferroni per 1523 phecode testati (alfa = 0,05/1523 = 3,28 × 10
Il valore P non aggiustato a due code corrisponde alla meta-analisi degli effetti fissi tra le due biobanche basata sulla regressione logistica aggiustata per età, sesso, sito, lotto di genotipizzazione e componenti principali della discendenza;
la linea rossa corrisponde alla soglia di significatività corretta da Bonferroni per 1523 phecode testati (alfa = 0,05/1523 = 3,28 × 10
Il valore P non aggiustato a due code corrisponde alla meta-analisi degli effetti fissi tra le due biobanche basata sulla regressione logistica aggiustata per età, sesso, sito, lotto di genotipizzazione e componenti principali della discendenza;
la linea rossa corrisponde alla soglia di significatività corretta da Bonferroni per 1523 phecode testati (alfa = 0,05/1523 = 3,28 × 10
-5 );
i fenotipi sono raggruppati per sistema di organi (o categoria di malattia pertinente) e ordinati in base alla loro significatività statistica all’interno di ciascun gruppo.
La tabella supplementare 13 fornisce un confronto tra associazioni PheWAS significative con e senza la regione HLA.
Credito: Nature Communications (2022).
DOI: 10.1038/s41467-022-34456-6
Nel presente studio, i ricercatori hanno eseguito un’analisi dell’intero genoma dei livelli sierici di IgA in più di 40.000 partecipanti iscritti al Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) che rappresentano diversi background ancestrali, rivelando più di 20 loci significativi identificati nell’intero genoma, o posizioni significative dei geni sul cromosoma del paziente, e 11 dei quali erano nuovi.
Questi loci codificano i geni sono stati anche arricchiti in percorsi immuno-correlati e 13 geni candidati hanno dimostrato anomalie IgA quando manipolati geneticamente in modelli murini.
Ulteriori analisi utilizzando annotazioni cliniche derivate dalla rete Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) di 12 centri medici con cartelle cliniche elettroniche collegate a dati genotipici dell’intero genoma, inclusa la Northwestern University, hanno rivelato correlazioni genetiche positive dei livelli sierici di IgA con la nefropatia da IgA (una raro tipo di malattia renale), diabete di tipo 2 e indice di massa corporea e correlazioni negative con celiachia, malattia infiammatoria intestinale e diverse infezioni.
L’ascendenza africana era anche costantemente associata a livelli sierici di IgA più elevati e una maggiore frequenza di alleli che aumentavano le IgA – un insieme di geni copiati con uno ereditato da ciascun genitore – rispetto ad altri antenati.
“Il team di eMERGE della Nortwestern sta continuando questo lavoro in eMERGE4, dove stiamo lavorando per sviluppare più analisi multigeniche che abbracciano gli antenati e testare come i pazienti e i medici possono utilizzare queste informazioni per guidare le decisioni di cura. Attualmente stiamo arruolando persone interessate nel partecipare a questa ricerca”, ha detto Walunas, che è anche professore associato di Microbiologia-Immunologia, di Medicina Preventiva nella Divisione di Salute e Informatica Biomedica, e membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Ulteriori informazioni: Lili Liu et al, Regolazione genetica dei livelli sierici di IgA e suscettibilità ai comuni tratti immunitari, infettivi, renali e cardio-metabolici, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34456-6