I benefici dello screening del diabete di tipo 1 sono stati a lungo oggetto di dibattito, ma l’approvazione della FDA della prima terapia per ritardare l’insorgenza della malattia potrebbe cambiare la conversazione.
A novembre, la FDA ha approvato teplizumab-mzwv (Tzield, Provention Bio) per ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 sia per gli adulti che per i bambini di età pari o superiore a 8 anni con diabete di tipo 1 in stadio 2. In precedenza, i medici potevano identificare le persone ad alto rischio per la malattia ma non erano in grado di fornire un trattamento a coloro che non erano ancora progrediti verso il diabete conclamato.
“L’approvazione della FDA di teplizumab cambierà il campo di gioco per lo screening perché, improvvisamente, lo screening ha uno scopo non solo per prevenire la chetoacidosi diabetica, ma anche per offrire nuove terapie che potrebbero ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1”, Richard Oram, MD, PhD, professore associato e Diabetes UK Harry Keen Fellow presso la University of Exeter Medical School nel Regno Unito, ha detto in un’intervista.
Tuttavia, rimangono molte domande su come dovrebbe funzionare lo screening per il diabete di tipo 1 e su come seguire le persone ad alto rischio, soprattutto perché molte potrebbero non sviluppare mai la malattia.
“Ha il potenziale per avere un impatto drammatico sul carico di lavoro degli endocrinologi, quindi pensare ai pro e ai contro dello screening, come è integrato nell’assistenza sanitaria, cosa fare con le persone ad alto rischio e se i medici saranno disposti a dare loro questo vale la pena pensare alla terapia approvata”, ha detto Oram.
Una malattia complessa
L’interesse per la genetica del diabete di tipo 1 esiste da decenni. I dati degli ultimi 40 anni hanno identificato alcuni alleli dell’antigene leucocitario umano (HLA) che hanno il maggiore impatto sul rischio di malattia. Anche circa 100 altre varianti genetiche sparse nel genoma contribuiscono al rischio, ma in misura minore, secondo Oram.
“Non c’è un singolo cambiamento in un gene che spiega il diabete di tipo 1, e in realtà, c’è un contributo di molti geni che porta alla componente ereditaria del diabete di tipo 1”, ha detto Oram.
Molte persone con un rischio genetico per il diabete di tipo 1, comprese quelle con la combinazione più rischiosa di alleli HLA, non svilupperanno la malattia, ha osservato Oram.
La ricerca che valuta il legame tra la storia familiare e il rischio di diabete di tipo 1 illustra anche l’associazione incerta tra la genetica e lo sviluppo effettivo della malattia. Ad esempio, studi su gemelli identici hanno dimostrato che se un gemello ha il diabete di tipo 1, anche l’altro gemello ha una probabilità dal 50% all’80% di sviluppare la malattia. In confronto, un fratello di una persona con diabete di tipo 1 ha un rischio significativamente più basso – circa dal 5% al ??10% – di sviluppare la malattia. Questo rischio elevato di circa 15 volte rispetto alla popolazione di base è significativo, ma vale la pena ricordare che solo il 15% delle persone con diabete di tipo 1 ha un parente affetto. Pertanto, mentre avere un parente di primo grado affetto è un fattore di rischio, non può essere utilizzato per identificare tutti gli individui a rischio di futuro diabete di tipo 1, secondo Oram.
“La sfida più grande è che non comprendiamo appieno i meccanismi che stanno creando queste associazioni tra questi tipi di HLA e il rischio di diabete di tipo 1”, Carla J. Greenbaum, MD, direttrice del Center for Interventional Immunology and Diabetes Program presso il Benaroya Research Institute di Seattle, ha detto a Endocrine Today .
La genetica potrebbe non prevedere chi svilupperà effettivamente la malattia, ma probabilmente gioca un ruolo nel determinare chi svilupperà autoanticorpi, che è importante quando si valuta il rischio di diabete di tipo 1.
“La battuta finale qui è: i geni contano. Non comprendiamo appieno il motivo per cui sono importanti, ma possiamo usarli per identificare le persone che dovrebbero essere sottoposte a screening per gli anticorpi”, ha affermato Greenbaum.
Test di stratificazione per migliorare la precisione
Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno individuato diversi anticorpi associati al diabete di tipo 1, inclusi autoanticorpi delle cellule insulari, autoanticorpi decarbossilasi dell’acido glutammico, autoanticorpi associati all’insulina 2, autoanticorpi dell’insulina e autoanticorpi del trasportatore di zinco 8.
Il test per questi anticorpi nel sangue costituisce la base per la maggior parte dell’attuale screening del diabete di tipo 1 , ha detto a Endocrine Today Laura Jacobsen, MD, endocrinologa pediatrica e assistente professore presso l’Università della Florida a Gainesville .
“Diversi studi negli Stati Uniti e in Europa hanno dimostrato che se una persona ha due o più di questi autoanticorpi, allora ha un rischio relativamente alto per tutta la vita di sviluppare il diabete di tipo 1”, ha detto Jacobsen.
Uno studio pubblicato su JAMA nel 2013 ha mostrato che la maggior parte dei bambini a rischio di diabete di tipo 1 che avevano anticorpi multipli è progredita verso il diabete nei successivi 15 anni. Questi risultati, ha detto Oram, hanno orientato il campo verso l’utilizzo di un modello a fasi del diabete di tipo 1. Nello specifico, il diabete di tipo 1 in stadio 1 è definito come lo sviluppo di almeno due anticorpi e il diabete di tipo 1 in stadio 2 è definito come la presenza di almeno due anticorpi oltre a livelli di glucosio leggermente anomali.
“Ciò riflette il fatto che le persone sviluppano l’autoimmunità ma hanno una fase latente in cui stanno progredendo verso il diabete clinico di tipo 1 ma non soddisfano ancora i criteri per una diagnosi di diabete clinico di tipo 1”, ha detto Oram.
Sebbene il contributo genetico al rischio di diabete di tipo 1 richieda ulteriori indagini, uno screening genetico seguito da test anticorpali e test del glucosio per coloro che sono risultati ad alto rischio ha il potenziale per identificare meglio coloro che svilupperanno la malattia, secondo Sanjoy Dutta, PhD , responsabile scientifico presso JDRF.
“Tutto questo viene fatto prima che una persona sviluppi un HbA1c del 7% e prima che diventi insulino-dipendente”, ha detto Dutta a Endocrine Today . «Questa valutazione precoce del rischio ha molti vantaggi, come prevenire la DKA alla diagnosi e persino evitare la malattia se diventano disponibili terapie preventive».
Con l’approvazione della FDA di teplizumab-mzwv, nuovi trattamenti per la prevenzione sono più a portata di mano, secondo Jacobsen, e anche se lo screening per il diabete di tipo 1 è stato generalmente limitato alle impostazioni di ricerca, l’attenzione si sta ora spostando sul suo potenziale ruolo nella pratica clinica.
“Questo progresso ci dà la motivazione per lo screening e, si spera, dia ai legislatori e agli assicuratori un motivo per pagare lo screening ora che abbiamo una terapia che può ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1”, ha detto Jacobsen.
Approcci universali vs. mirati
Man mano che lo screening esce dal regno della ricerca e si sposta nel mondo reale, l’approccio ottimale all’integrazione dei test nell’assistenza clinica rimane oggetto di dibattito.
Storicamente, soprattutto nell’ambito della ricerca, le popolazioni sottoposte a screening erano principalmente composte da parenti di persone con diabete di tipo 1. Tuttavia, non solo i dati hanno dimostrato che i membri della famiglia hanno un basso rischio di sviluppare effettivamente la malattia, ma l’85% delle persone che hanno il diabete di tipo 1 non ha una storia familiare, ha osservato Dutta.
“Pertanto, il concetto di screening della popolazione generale, in particolare sotto forma di screening del rischio genetico neonatale, sta guadagnando terreno. Molti stati eseguono un panel di routine non appena nasce un bambino usando il sangue dal tallone. Effettuano lo screening per condizioni come la sindrome di Down e la distrofia muscolare di Duchenne, quindi vorremmo aggiungere un pannello per il diabete di tipo 1 “, ha affermato Dutta. “Ecco dove stiamo tendendo verso: screening del rischio genetico neonatale seguito da screening del rischio di autoanticorpi che si riducono fino alla popolazione a più alto rischio”.
Questa strategia ha un netto vantaggio, ha osservato Oram, incluso il fatto che il test è conveniente e facile da eseguire. Inoltre, se i medici identificano il 10% dei bambini a più alto rischio di diabete di tipo 1, cattureranno circa l’80-90% del diabete di tipo 1 molto precoce e poco meno dell’80% di tutto il diabete di tipo 1 che si presenta durante l’infanzia. Inoltre, possono mitigare le disparità sanitarie, poiché quasi tutti i neonati riceveranno cure mediche e saranno sottoposti al tipico screening neonatale. Questa strategia consente anche test anticorpali più mirati degli individui ad alto rischio più avanti nella vita, il che può ridurre notevolmente i costi, ha affermato Oram.
Oram ha osservato che concentrarsi sui bambini geneticamente ad alto rischio significherebbe che il 10-15% del futuro diabete di tipo 1 che proviene da bambini che non hanno un rischio genetico elevato non sarebbe identificato da uno screening genetico.
Un approccio trasversale, che prevede l’esecuzione di test anticorpali su bambini che vedono il loro pediatra per una visita vaccinale all’età di 2, 3 o 4 anni, sarebbe efficace, anche se leggermente meno sensibile, secondo Oram.
“C’è un numero crescente di prove che teoricamente potresti schermare in diversi punti temporali durante l’infanzia, con un recente documento che suggerisce che due o forse tre punti temporali sono più sensibili”, ha detto Oram.
Esistono anche programmi che esplorano lo screening anticorpale o una combinazione di screening genetico e screening anticorpale nella popolazione generale, tra cui il programma Autoimmunity Screening for Kids (ASK) presso il Barbara Davis Center for Diabetes in Colorado e lo studio PLEDGE presso Sanford Health nel Midwest .
Un altro programma di screening di massa è T1Detect di JDRF che incoraggia lo screening attraverso diversi programmi di ricerca, tra cui ASK, PLEDGE e TrialNet; test del prelievo di sangue presso laboratori commerciali; o un test a casa che controlla gli anticorpi usando un campione di sangue prelevato dal polpastrello. Sono disponibili meno dati sulla resa per questi tipi di test, ma se si considera il gran numero di persone che sviluppano il diabete di tipo 1 senza una storia familiare, la capacità di catturare persone che altrimenti potrebbero non conoscere il loro rischio è preziosa, ha detto Dutta.
Sfortunatamente, poiché la maggior parte della ricerca è stata condotta sui bambini, molti di questi approcci di screening hanno una guida più limitata per gli adulti. In un certo senso, un approccio mirato è più appropriato in questa popolazione, secondo Carol J. Levy, MD, CDCES, un endocrinologo adulto e professore di medicina presso il dipartimento di medicina e la divisione di endocrinologia e il dipartimento di ostetricia presso la Icahn School di Medicina al Monte Sinai.
“Non tutte le persone che si presentano richiedono uno screening per il diabete di tipo 1. Detto questo, se un adulto con iperglicemia che non soddisfa i criteri tipici per il diabete di tipo 2, come l’obesità o una certa origine razziale o etnica, entra dalla porta, bisogna sempre considerare lo screening per il diabete di tipo 1 prima di iniziare il trattamento, Levy ha detto a Endocrine Today . “In termini di test sugli adulti, in particolare quelli di età superiore ai 40 anni, per i fattori di rischio prima dello sviluppo del diabete, sono necessari ulteriori dati e indicazioni”.
Bilanciamento dei benefici e dei danni dello screening
Mentre i ricercatori cercano modi per implementare o perfezionare lo screening, i medici devono considerare la sua utilità nella pratica clinica. Prima dell’approvazione di teplizumab-mzwv, quando non esisteva alcun trattamento da offrire a questi pazienti ad alto rischio, i benefici dello screening per il diabete di tipo 1 erano probabilmente discutibili.
I vantaggi evidenti includono il potenziale per un maggiore monitoraggio, l’arruolamento in studi clinici di terapie preventive, un migliore controllo del glucosio nelle prime fasi del decorso della malattia e una minore probabilità di presentare DKA.
“A seconda dello studio, tra un terzo e la metà delle persone presenta DKA al momento della diagnosi, mentre questa percentuale è inferiore al 3% tra coloro che si sono impegnati nello screening e nel monitoraggio”, ha affermato Greenbaum.
Inoltre, anche se gli adulti probabilmente non parteciperebbero allo screening nello stesso modo in cui lo fanno i bambini in un contesto clinico, i benefici di una maggiore consapevolezza dello screening del diabete di tipo 1 e della prevenzione delle diagnosi errate hanno la capacità di migliorare sostanzialmente i risultati, secondo Levy.
“La diagnosi errata di pazienti con diabete di tipo 2 che hanno effettivamente il diabete di tipo 1 presenta un problema di sicurezza”, ha detto Levy, osservando che alcuni farmaci usati per trattare il diabete di tipo 2 possono, ad esempio, essere associati a un aumento del rischio di DKA.
Tuttavia, lo screening non è privo di danni. Ci sono ramificazioni psicosociali nel sapere che una persona è ad alto rischio per una malattia che non può essere prevenuta, secondo Jacobsen. Ad esempio, un’analisi dello studio The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) pubblicato su Diabetes Care nel 2017 ha mostrato che lo screening del rischio genetico infantile aumentava l’ansia dei genitori, con la positività agli autoanticorpi che aumentava questa ansia per periodi di tempo più lunghi.
Altre questioni importanti riguardano l’istruzione, il supporto e il monitoraggio. Ad esempio, non esiste un consenso o una linea guida di pratica clinica che delinei raccomandazioni per ripetere il test anticorpale, quali misure di glucosio utilizzare o con quale frequenza le persone ad alto rischio dovrebbero essere testate. La maggior parte degli studi ha condotto test di tolleranza al glucosio orale ogni 6-12 mesi per il monitoraggio, ma questi possono essere ingombranti, quindi i ricercatori di TEDDY e TrialNet stanno anche studiando l’uso dei livelli di HbA1c, il monitoraggio continuo del glucosio, i livelli di peptide C o una combinazione di questi misure per il monitoraggio, secondo Jacobsen.
È importante sottolineare che avere questo piano di monitoraggio insieme a un supporto psicologico specializzato e consulenti che possono consigliare le persone su come affrontare il diabete di tipo 1 prima che si sviluppi potrebbe mitigare parte dello stress psicosociale sperimentato da coloro che sono ad alto rischio per la malattia, ha osservato Greenbaum. Tuttavia, questa configurazione manca nella maggior parte dei centri medici.
“Dobbiamo disporre di un’infrastruttura istituita in modo che le persone risultate positive agli autoanticorpi non vengano lasciate nel limbo. Sfortunatamente, i medici spesso devono trasmettere cattive notizie alle persone, ma cercano di rassicurarle che saranno con loro durante questo viaggio. Lo screening nella pratica clinica quando non lo abbiamo in atto è un problema”, ha affermato Greenbaum.
Andare avanti
Guardando al futuro, gli esperti hanno dichiarato a Endocrine Today che l’approvazione da parte della FDA di teplizumab-mzwv rappresenta un significativo passo avanti, ma è necessario lavorare di più.
“Siamo molto orgogliosi di teplizumab, ma non è un successo se c’è solo un’opzione perché non tutti i farmaci funzionano per tutti”, ha detto Greenbaum.
Fortunatamente, un certo numero di farmaci sono in cantiere, tra cui la globulina antitimocitica (ATG) e il verapamil, secondo Oram.
TrialNet, che ha recentemente avviato uno studio per valutare l’ATG per la prevenzione del diabete di tipo 1, dovrebbe anche annunciare i risultati di diversi studi di terapie preventive nel prossimo anno, secondo Greenbaum.
Sebbene questi trattamenti saranno nuovi, i dati sullo screening del diabete di tipo 1 non lo sono, ha osservato Dutta. Non tutti i nodi sono stati risolti e i problemi continueranno a sorgere, ma forse la promessa di terapie preventive e una maggiore ricerca su vari approcci di test spingeranno il campo verso l’implementazione dello screening nella pratica clinica.
“Abbiamo 30 anni di dati di ricerca, quindi ce n’è abbastanza su cui costruire. Non lasciamo che la perfezione sia nemica del bene”, ha detto Dutta.
Riferimenti
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- Ziegler AG, et al. GIAMA . 2013;doi:10.1001/jama.2013.6285.
