I frammenti di geni “minuscoli ma potenti” sono cruciali per mantenere i livelli di glucosio nel sangue

Stiamo parlando di microRNA, che sono piccoli frammenti di RNA che svolgono un ruolo importante nella regolazione del gene espressione. microRNA sono stati trovati per influenzare la produzione di proteine e quindi influenzare molte funzioni cellulari, tra cui la regolazione della glicemia.

Ad esempio, alcuni studi hanno dimostrato che i microRNA possono influire sulla secrezione di insulina e sulla sensibilità all’insulina, che sono entrambi fattori importanti nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue. Questo suggerisce che i microRNA possono avere un ruolo importante nella prevenzione e nel trattamento del diabete e di altre patologie metaboliche.

Tuttavia, la ricerca sull’uso dei microRNA come terapia per il diabete è ancora in una fase iniziale e sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno il loro potenziale terapeutico.

Ad esempio

Quando le cellule copiano il DNA per produrre trascrizioni di RNA, includono solo alcuni pezzi di materiale genetico noti come esoni e buttano via il resto. Il prodotto risultante è una molecola di RNA completamente matura, che può essere utilizzata come modello per costruire una proteina.

Una delle caratteristiche dell’espressione genica è che, attraverso un processo noto come splicing alternativo, una cellula può selezionare diverse combinazioni di esoni per produrre diversi trascritti di RNA. Come i produttori cinematografici che creano un montaggio regolare e del regista di un film, l’inclusione o l’esclusione di un singolo esone può portare alla produzione di proteine ??con funzioni diverse.

Gli organismi viventi usano lo splicing alternativo per abilitare funzioni complesse. Diversi tipi di cellule in diversi tipi di tessuti producono diversi trascritti di RNA dallo stesso gene. Comprendere come funziona questo processo fornisce nuovi indizi sullo sviluppo umano, sulla salute e sulla malattia e apre la strada a nuovi obiettivi diagnostici e terapeutici.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno scoperto i microesoni, un tipo di sequenza di DNA che codifica proteine. Con una lunghezza compresa tra 3 e 27 nucleotidi, i microesoni sono molto più corti dell’esone medio, la cui dimensione media è di circa 150 nucleotidi. L’esistenza di microesoni in molte specie diverse, dalle mosche ai mammiferi, suggerisce che abbiano una funzione importante perché sono stati conservati dalla selezione naturale per centinaia di milioni di anni.

Microesone

Negli esseri umani, la maggior parte dei microesoni si trova esclusivamente nelle cellule neuronali, dove i minuscoli frammenti genici esercitano un ruolo importante. Ad esempio, studi recenti dimostrano che sono cruciali per lo sviluppo dei fotorecettori, un tipo specializzato di neurone nella retina. La ricerca ha anche dimostrato che le alterazioni dell’attività dei microesoni sono comuni nei cervelli autistici, suggerendo che i minuscoli frammenti genici svolgono un ruolo importante nelle caratteristiche cliniche della condizione.

“Un microesone è un breve frammento di DNA che codifica per alcuni amminoacidi, i mattoni delle proteine. Sebbene non conosciamo gli esatti meccanismi di azione coinvolti, includendo o escludendo solo una manciata di questi amminoacidi durante lo splicing scolpisce il superfici delle proteine ??in modo estremamente preciso. Pertanto, lo splicing dei microesoni può essere visto come un modo per eseguire la microchirurgia delle proteine ??nel sistema nervoso, modificando il modo in cui interagiscono con altre molecole nelle sinapsi altamente specializzate dei neuroni”, spiega il Professore di Ricerca ICREA Dr. Manuel Irimia, ricercatore presso il Center for Genomic Regulation (CRG) che esplora il ruolo funzionale dei microesoni.

Un gruppo di ricerca guidato dal dottor Irimia e dal professore di ricerca dell’ICREA Juan Valcárcel presso il CRG ha ora scoperto che i microesoni si trovano anche in un altro tipo di cellula che svolge funzioni altamente specializzate all’interno di tessuti e organi complessi: le cellule endocrine del pancreas. Lo splicing dei microesoni è prevalente nelle isole pancreatiche, tessuti che ospitano le cellule beta che producono l’ormone insulina. I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista Nature Metabolism .

I ricercatori si sono imbattuti nella scoperta mentre stavano studiando il ruolo dello splicing alternativo nella biologia delle isole pancreatiche e nel mantenimento dei livelli di zucchero nel sangue. Hanno studiato i dati sulla sequenza dell’RNA di diversi tessuti umani e di roditori, cercando in particolare gli esoni che sono giuntati in modo differenziato nelle isole pancreatiche rispetto ad altri tessuti.

I dati hanno rivelato che metà degli esoni specificamente arricchiti nelle isole pancreatiche erano microesoni, quasi tutti presenti anche nelle cellule neuronali. La scoperta è in linea con l’idea che le cellule delle isole pancreatiche si siano evolute prendendo in prestito meccanismi regolatori dalle cellule neuronali .

SRRM3

Degli oltre cento microesoni delle isole pancreatiche trovati, la maggior parte era localizzata su geni critici per la secrezione di insulina o legati al rischio di diabete di tipo 2. La ricerca ha anche rivelato che l’inclusione di microesoni nelle trascrizioni di RNA era controllata da SRRM3, una proteina che si lega alle molecole di RNA ed è codificata dal gene SRRM3. Gli autori dello studio hanno dimostrato che alti livelli di zucchero nel sangue inducono sia l’espressione di SRRM3 che l’inclusione di microesoni, suggerendo la possibilità che la regolazione dello splicing dei microesoni possa svolgere un ruolo nel mantenimento dei livelli di zucchero nel sangue.

Per comprendere ulteriormente l’impatto dei microesoni delle isole, i ricercatori hanno condotto vari esperimenti funzionali utilizzando cellule beta umane coltivate in laboratorio, nonché esperimenti in vivo ed ex vivo con topi privi del gene SRRM3.

Hanno scoperto che l’esaurimento di SRRM3 o la repressione di singoli microesoni porta a una ridotta secrezione di insulina nelle cellule beta. Nei topi, le alterazioni dello splicing dei microesoni hanno cambiato la forma delle isole pancreatiche, influenzando in ultima analisi il rilascio di insulina.

I ricercatori hanno collaborato con il gruppo di ricerca del Dr. Jorge Ferrer, sempre presso il CRG, per studiare i dati genetici e di trascrizione dell’RNA di individui diabetici e non diabetici ed esplorare possibili collegamenti tra microesoni e disordini metabolici umani. Hanno scoperto che le varianti genetiche che influenzano l’inclusione dei microesoni sono legate alle variazioni dei livelli di zucchero nel sangue a digiuno e anche al rischio di diabete di tipo 2. Hanno anche scoperto che i pazienti con diabete di tipo 2 hanno livelli più bassi di microesoni nelle loro isole pancreatiche.

I risultati dello studio aprono la strada all’esplorazione di nuove strategie terapeutiche per trattare il diabete modulando lo splicing. «Qui dimostriamo che i microesoni delle isole svolgono un ruolo importante nella funzione delle isole e nell’omeostasi del glucosio, contribuendo potenzialmente alla predisposizione al diabete di tipo 2. Per questo motivo, i microesoni possono rappresentare bersagli terapeutici ideali per il trattamento delle cellule beta disfunzionali nel diabete di tipo 2», spiega il dott. Jonas Juan Mateu, primo autore dello studio e ricercatore post dottorato presso il CRG.

“È disponibile un’ampia gamma di modulatori di splicing per il trattamento di una varietà di malattie umane. Quando ho iniziato a studiare lo splicing nelle isole pancreatiche otto anni fa, volevo scoprire se i modulatori di splicing esistenti potessero essere riutilizzati per il diabete. Penso che stiamo un passo avanti in questo senso”, aggiunge il Dott. Juan Mateu.

Sebbene il lavoro mostri che i microesoni sono nuovi importanti attori nella biologia delle isole pancreatiche, sarà necessario ulteriore lavoro per determinare il loro preciso impatto durante lo sviluppo del tessuto. I ricercatori mancano anche di informazioni meccanicistiche su come ogni singolo microesone alteri la funzione proteica e influisca sui percorsi chiave nelle cellule insulari. Capire questo farà luce sul loro esatto ruolo fisiologico nel diabete e in altre malattie metaboliche legate alle isole pancreatiche .

Lo studio si aggiunge a un numero crescente di prove che i microesoni svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo umano , nella salute e nelle malattie. “Meno di 10 anni dopo che abbiamo segnalato per la prima volta la loro esistenza, stiamo vedendo come i microesoni siano elementi chiave che modificano il modo in cui le proteine ??interagiscono tra loro nelle cellule con funzioni che richiedono un alto grado di specializzazione, come il rilascio di neurotrasmettitori o insulina e la trasduzione della luce ”, spiega la dottoressa Irimia.

“Di conseguenza, ci aspettiamo che le mutazioni nei microesoni portino a malattie di cui non abbiamo ancora compreso le cause genetiche. Stiamo iniziando a cercare queste mutazioni in pazienti con disturbi dello sviluppo neurologico e metabolico, nonché retinopatie, per poi ideare possibili interventi per curarle, ” conclude.

Ulteriori informazioni: Jonàs Juan-Mateu, I microesoni pancreatici regolano la funzione delle isole e l’omeostasi del glucosio, Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-022-00734-2 . www.nature.com/articles/s42255-022-00734-2