La sperimentazione clinica si è concentrata su bambini molto piccoli, che hanno una perdita più rapida delle cellule beta pancreatiche rispetto agli adolescenti. Lo studio è stato limitato a un livello a basso dosaggio, ma ha mostrato sicurezza e tollerabilità e ha ridotto il glucagone sierico, un risultato secondario
CREDITO: UAB
Per la prima volta, gli esseri umani con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi, o T1D, hanno ricevuto due trattamenti chiamati GABA e GAD che hanno mostrato risultati promettenti negli studi sugli animali e nelle isole pancreatiche umane isolate. Questo studio clinico avviato dallo sperimentatore , pubblicato su Nature Communications , si è concentrato esclusivamente su bambini con T1D di recente insorgenza.
Il diabete è una malattia che colpisce due ormoni pancreatici: insulina e glucagone. Nelle persone sane, l’insulina aiuta le cellule ad assorbire il glucosio dal sangue quando i livelli di glucosio sono alti. Al contrario, il glucagone aiuta il fegato a rilasciare glucosio nel flusso sanguigno quando i livelli di glucosio sono bassi. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue rimangono costanti.
Nel T1D, gli autoanticorpi distruggono le cellule beta pancreatiche, il rilascio di insulina è ridotto e il rilascio di glucagone è eccessivo rispetto alla carenza di insulina. Ciò può causare un circolo vizioso di aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Le strategie per migliorare o curare il T1D, quindi, mirano alla conservazione delle cellule beta che secernono insulina e/o all’attenuazione del relativo eccesso di glucagone delle cellule alfa. Ancora più importante, per quanto riguarda l’inibizione del glucagone delle cellule alfa in questo studio da GABA/GAD, studi recenti su animali resi diabetici hanno dimostrato che l’inibizione del glucagone porta all’espansione delle cellule beta che secernono insulina e miglioramenti nell’iperglicemia.
I ricercatori nello studio, condotto dai medici dell’Università dell’Alabama a Birmingham , sono stati in grado di arruolare bambini entro le prime cinque settimane dalla diagnosi, prima dell’eradicazione quasi totale delle cellule beta. Il quaranta per cento dei partecipanti allo studio aveva meno di 10 anni. Lo studio – che è stato vincolato alla terapia GABA a basso dosaggio dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti perché era il primo studio umano con GABA – non ha raggiunto il suo risultato primario, la conservazione della produzione di insulina da parte delle cellule beta. Tuttavia, ha soddisfatto l’esito secondario clinicamente rilevante della riduzione del glucagone sierico. Significativamente, lo studio ha confermato la sicurezza e la tollerabilità del GABA orale. Inoltre, in collaborazione con il team di immunologia di Hubert Tse, Ph.D., presso l’UABComprehensive Diabetes Center , un manoscritto separato in esame descriverà un effetto salutare del GABA da solo e in combinazione con GAD sulle risposte delle citochine nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei partecipanti allo studio.
GABA è acido gamma aminobutirrico, un importante neurotrasmettitore inibitorio. Nel pancreas endocrino, il GABA partecipa alla regolazione paracrina, ovvero un ormone che agisce sulle cellule vicine, sulle cellule beta che producono insulina e sulle cellule alfa che producono glucagone. In vari studi su modelli murini, il GABA è stato in grado di ritardare l’insorgenza del diabete e ripristinare i normali livelli di glucosio nel sangue dopo che il diabete era già iniziato. Il trattamento con GABA ha anche portato a significative diminuzioni nell’espressione di citochine infiammatorie che partecipano alla patogenesi del T1D.
GAD è la decarbossilasi dell’acido glutammico, l’enzima che agisce sul glutammato per formare GABA. Studi sulle cellule animali e sulle isole pancreatiche mostrano che l’immunizzazione con GAD da sola può aiutare a preservare le cellule beta. Sia il GABA che il GAD sono altamente concentrati nell’isolotto pancreatico, che è il bersaglio autoimmune del T1D.
Lo studio, condotto tra marzo 2015 e giugno 2019, ha esaminato 350 pazienti e ne ha arruolati 97, la cui età media era di 11 anni. Quarantuno hanno assunto GABA per via orale due volte al giorno; 25 hanno assunto il GABA orale in combinazione con due iniezioni di GAD, una alla visita di base e una alla visita di un mese. I restanti 31 bambini hanno ricevuto un trattamento con placebo. L’analisi dopo un anno di trattamento includeva 39 nel gruppo GABA, 22 nel gruppo GABA/GAD e 30 nel gruppo placebo.
“Dato che il GABA riduce l’infiammazione immunitaria a dosi più elevate in diversi modelli di roditori diabetici, è plausibile che l’aumento delle dosi di GABA, o le preparazioni ad azione prolungata, possano offrire concentrazioni di GABA sufficientemente prolungate, al di sopra della soglia per preservare le cellule insulari, in particolare durante il diabete di stadio 1 “, ha affermato Gail Mick, MD, professore UAB presso la Divisione di endocrinologia e diabete pediatrici del Dipartimento di pediatria . Mick e Kenneth McCormick, MD, che si è recentemente ritirato dalla UAB Pediatrics, hanno co-condotto lo studio.
Alexandra Martin e Mick, Dipartimento di Pediatria dell’UAB, sono co-primi autori dello studio, “Uno studio randomizzato sull’acido gamma aminobutirrico orale (GABA) o la combinazione di GABA con decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD) sulla funzione endocrina delle isole pancreatiche nei bambini con diabete di tipo 1 di nuova diagnosi.
Altri autori sono Heather M. Choat, Alison A. Lunsford e Kenneth L. McCormick, UAB Dipartimento di Pediatria; Hubert M. Tse, Dipartimento di Microbiologia dell’UAB ; e Gerald G. McGwin Jr., Dipartimento di Epidemiologia , UAB School of Public Health .
Il sostegno è venuto dalla sovvenzione della Juvenile Diabetes Research Foundation 201303440; Diamyd Medical, Stoccolma, Svezia; Janssen Pharmaceuticals, Raritan, New Jersey; e National Institutes of Health concede DK126456 e DK127497.
Alla UAB, Pediatria e Microbiologia sono dipartimenti della Marnix E. Heersink School of Medicine .
