CREDITO: Isabella S. Sodhi, Scuola McDonogh
Nei topi e nei modelli di cellule umane, il farmaco 32-134D ha abbassato i livelli proteici noti per contribuire all’edema maculare diabetico e alla retinopatia diabetica
I ricercatori del Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine, affermano di avere prove che un farmaco sperimentale può prevenire o rallentare la perdita della vista nelle persone con diabete. I risultati provengono da uno studio che ha utilizzato topi, organoidi retinici umani e linee cellulari oculari. Le condizioni oculari che causano la perdita della vista sono complicazioni comuni del diabete, che colpiscono quasi 8 milioni di americani, una statistica che probabilmente raddoppierà entro il 2040, secondo il National Institutes of Health .
Il team si è concentrato su modelli di due comuni condizioni oculari diabetiche: la retinopatia diabetica proliferativa e l’edema maculare diabetico, che colpiscono entrambi la retina, il tessuto fotosensibile nella parte posteriore dell’occhio che trasmette anche i segnali visivi al cervello. Nella retinopatia diabetica proliferativa, nuovi vasi sanguigni crescono eccessivamente sulla superficie della retina, causando sanguinamento o distacco della retina e profonda perdita della vista. Nell’edema maculare diabetico, i vasi sanguigni nell’occhio perdono liquido, portando al gonfiore della retina centrale, danneggiando le cellule retiniche responsabili della visione centrale.
I risultati dello studio, pubblicati il ??25 maggio sul Journal of Clinical Investigation , mostrano che un composto chiamato 32-134D, precedentemente indicato per rallentare la crescita del tumore al fegato nei topi, ha prevenuto la malattia vascolare retinica diabetica diminuendo i livelli di una proteina chiamata HIF, o ipossia. -fattore inducibile. Anche le dosi di 32-134D sembravano essere più sicure di un altro trattamento che prende di mira anche l’HIF ed è in fase di studio per il trattamento della malattia oculare diabetica.
Il trattamento attuale sia per la retinopatia diabetica proliferativa che per l’edema maculare diabetico include iniezioni oculari con terapie anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF). Le terapie anti-VEGF possono arrestare la crescita e la perdita dei vasi sanguigni nella retina nei pazienti con diabete. Tuttavia, questi trattamenti non sono efficaci per molti pazienti e possono causare effetti collaterali con l’uso prolungato, come aumento della pressione oculare interna o danni ai tessuti oculari.
Akrit Sodhi, MD, Ph.D. , un autore del nuovo studio, afferma che in generale l’idea di inibire l’HIF, una proteina fondamentale nel corpo, ha sollevato preoccupazioni sulla tossicità per molti tessuti e organi. Ma quando il suo team ha esaminato una libreria di farmaci inibitori dell’HIF e ha condotto test approfonditi, “siamo giunti alla conclusione che il farmaco esaminato in questo studio, 32-134D, era straordinariamente ben tollerato negli occhi e riduceva efficacemente i livelli di HIF negli occhi malati”. afferma Sodhi, professore associato di oftalmologia e professore di oftalmologia Branna e Irving Sisenwein presso la Johns Hopkins University School of Medicine e il Wilmer Eye Institute.
L’HIF, un tipo di proteina noto come fattore di trascrizione, ha la capacità di attivare o disattivare determinati geni, incluso il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), in tutto il corpo. Negli occhi, livelli elevati di HIF fanno sì che geni come il VEGF aumentino la produzione di vasi sanguigni e la perdita nella retina, contribuendo alla perdita della vista.
Per testare 32-134D, i ricercatori hanno dosato diversi tipi di linee cellulari retiniche umane associate all’espressione di proteine ??che promuovono la produzione e la permeabilità dei vasi sanguigni. Quando hanno misurato i geni regolati dall’HIF nelle cellule trattate con 32-134D, hanno scoperto che la loro espressione era tornata a livelli quasi normali, il che è sufficiente per arrestare la creazione di nuovi vasi sanguigni e mantenere l’integrità strutturale dei vasi sanguigni.
I ricercatori hanno anche testato 32-134D in due diversi modelli di topi adulti affetti da malattia oculare diabetica. In entrambi i modelli, le iniezioni sono state somministrate nell’occhio. Cinque giorni dopo l’iniezione, i ricercatori hanno osservato una diminuzione dei livelli di HIF e hanno anche visto che il farmaco inibiva efficacemente la creazione di nuovi vasi sanguigni o bloccava la fuoriuscita dei vasi, rallentando quindi la progressione della malattia degli occhi degli animali. Sodhi e il suo team hanno affermato di essere stati anche sorpresi di scoprire che il 32-134D è rimasto nella retina a livelli attivi per circa 12 giorni dopo una singola iniezione senza causare la morte delle cellule retiniche o la perdita di tessuto.
“Questo documento evidenzia come l’inibizione dell’HIF con 32-134D non sia solo un approccio terapeutico potenzialmente efficace, ma anche sicuro”, afferma Sodhi. “Le persone che soffrono di malattie oculari diabetiche e perdita della vista includono i nostri familiari, amici, colleghi di lavoro: questa è una malattia che colpisce un vasto gruppo di persone. Avere terapie più sicure è fondamentale per questa crescente popolazione di pazienti”.
Sodhi afferma che sono necessari ulteriori studi su modelli animali prima di passare agli studi clinici.
Altri autori coinvolti in questo studio sono Jing Zhang, Deepti Sharma, Aumreetam Dinabandhu, Jaron Sanchez, Brooks Puchner Applewhite, Kathleen Jee, Monika Deshpande, Ming-Wen Hu, Chuanyu Guo, Jiang Qian, Shaima Salman, Yousang Hwand e Gregg Semenza del Scuola di Medicina della Johns Hopkins University; Miguel Flores-Bellver e Maria Valeria Canto-Soler della Facoltà di Medicina dell’Università del Colorado; Nicole Anders e Michelle Rudek del Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; e Silvia Montaner dell’Università del Maryland.
Il finanziamento per questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni NIH (R01EY029750, R01EY032104, EY001765, P30 CA006973, 1S10RR026824, UL1 TR003098); la TEDCO Maryland Innovation Initiative, la ricerca per prevenire la cecità, Inc. Special Scholar Award; il Sybil B. Harrington Stein Innovations Award; una borsa di studio illimitata al Wilmer Eye Institute, alla Johns Hopkins University School of Medicine e all’Università del Colorado; la Fondazione Famiglia Armstrong; il Fondo di sviluppo CellSight; la Doni Solich Family Chair nella ricerca sulle cellule staminali oculari; e la Cattedra Branna Irving Sisenwein in Oftalmologia.