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Renò

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Approfondimenti sui meccanismi molecolari che portano alla disfunzione renale nei diabetici

Livelli SIRT1 e Claudin-1 in biopsie renali da pazienti con nefropatia diabetica (DN) e reni normali. I livelli di SIRT1 nei PT e nelle regioni glomerulari sono bassi e livelli di Claudina-1 nella regione glomerulare sono più alti nei confronti di urea proteica pesante rispetto a moderata urea proteica. Credit: Keio University

Circa un terzo dei pazienti diabetici soffre di insufficienza renale. Pertanto, la comprensione dei meccanismi che collegano il diabete al danno renale (nefropatia diabetica) andrebbe a vantaggio dei pazienti poiché contribuirebbe a sviluppare nuovi bersagli terapeutici e strategie. Sirtuin 1 (Sirt1) è una proteina che è coinvolta nelle risposte dello stress cellulare ed è implicata nella nefropatia diabetica. Tuttavia, il ruolo esatto del Sirt1 renale sulla patogenesi del danno renale nel diabete non è stato completamente chiarito.

I ricercatori in Giappone hanno precedentemente dimostrato che la sovraespressione di Sirt1 può alleviare il danno renale acuto in un modello di topo con sovraespressione Sirt1. Lo stesso gruppo ha ora stabilito il meccanismo che lega, almeno in parte, Sirt1 con la patogenesi del danno renale nel diabete.

Shu Wakino e colleghi della Keio University, dell’ospedale della Croce Rossa di Shizuoka e del Massachusetts Institute of Technology hanno utilizzato i topi che sovraesprimono Sirt1, per indagare il ruolo di Sirt1 nella protezione dal danno renale indotto dal diabete. La riduzione dell’espressione di Sirt1 ha comportato un aumento dei livelli di Claudin-1 e, successivamente, l’albuminuria, che è un marker precoce di danno renale. Il meccanismo mediante il quale Sirt1 influenza i livelli di Claudin-1 è stato scoperto attraverso la regolazione epigenetica diretta dell’espressione del gene Cldn1. Inoltre, è stato rilevato che la nicotinamide mononucleotide (NMN) medita l’interazione tra PT e podociti, che sono componenti importanti dell’apparato di filtrazione del rene, e quindi influenzerebbe direttamente l’albuminuria. Usando campioni di biopsia renale umana, presi insieme i risultati dimostrano che “Sirt1 in PTs protegge contro l’albuminuria nel diabete mantenendo le concentrazioni di NMN intorno ai glomeruli, influenzando così la funzione dei podociti”, concludono gli autori. Inoltre, poiché le osservazioni nei campioni dei pazienti riflettono alcuni dei risultati del modello murino, gli autori affermano che “le conseguenze di questo studio potrebbero contribuire a nuove strategie terapeutiche per prevenire l’ albuminuria indotta dal diabete “.



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I reni vanno sempre meglio nei diabetici di tipo 1

Premessa: la Finlandia assieme alla Sardegna sono le realtà geografiche con la più alta concentrazione mondiale di diabetici di tipo 1. ll rischio cumulativo di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) tra i pazienti con diabete di tipo 1 è diminuito nel tempo in Finlandia, secondo uno studio pubblicato online il 20 dicembre in Diabetes Care.

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Jaakko Helve, MD, dell’Università di Helsinki, in Finlandia, e colleghi hanno analizzato i dati di tutti i pazienti <30 anni con diagnosi di diabete di tipo 1 in Finlandia tra il 1965 e il 2011. Nello sforzo di valutare come il rischio di ESRD è cambiato nel tempo, 29.906 i pazienti sono stati seguiti fino all’inizio della terapia di sostituzione renale, morte o fine del follow-up al termine del 2013.

I ricercatori hanno scoperto che su una mediana di 20 anni di follow-up, c’erano 1.543 casi di ESRD e 4.185 morti. Venti anni dopo la diagnosi del diabete, il rischio cumulativo di ESRD era del 2,2%; il rischio è calato del 7% dopo 30 anni. Tra i pazienti diagnosticati tra il 1995 e il 2011, il rischio relativo di ESRD era 0,13 rispetto a quelli diagnosticati tra il 1965 e il 1979. Il rischio più basso di ESRD era nei pazienti <5 anni al momento della diagnosi, mentre il più alto rischio cumulativo di ESRD stimato da il tempo di nascita era in pazienti di età compresa tra 5 e 9 anni al momento della diagnosi del diabete.

“Il rischio cumulativo di ESRD è diminuito notevolmente negli ultimi cinque decenni”, scrivono gli autori. “Ciò evidenzia l’importanza del trattamento moderno per il diabete e della nefropatia diabetica”.



I metaboliti sono alterati nell’insufficienza renale cronica

La malattia renale cronica (CKD) colpisce un diabetico su sette, secondo i dati forniti OMS. Queste persone hanno un rischio molto elevato di malattie cardiovascolari e alcune di esse progrediscono verso la dialisi e trapianto.

Tuttavia, esistono poche opzioni per trattarle e poche importanti scoperte sono state fatte negli ultimi 30 anni. Più di 660.000 italiani soffrono di insufficienza renale, secondo il NIDDK.

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Un nuovo studio che includeva ricercatori norvegesi, l’Università di Washington, l’Università della California di San Diego e l’Università del Texas Health Science Center di San Antonio (ora UT Health San Antonio) hanno scoperto che decine di piccole molecole chiamate metaboliti sono alterate in questa malattia. “Abbiamo analizzato queste piccole molecole nel sangue e nelle urine di pazienti diabetici con malattia renale cronica e confrontato i risultati con campioni ottenuti da un gruppo di individui sani”, ha detto Stein Hallan, MD, primo autore dello studio pubblicato su EBioMedicine. “È importante sottolineare che il nostro studio ha identificato che un gruppo di molecole chiamate metaboliti del ciclo dell’acido tri-carbossilico (TCA) sono significativamente influenzate nella malattia renale cronica “.

Malattia renale cronica, affaticamento e metabolismo

Il ciclo TCA è un processo in cui il combustibile delle molecole viene convertito in energia. Questa attività si verifica nei mitocondri, i centri energetici di tutti i tipi di cellule. Il fatto che il ciclo TCA abbia un impatto significativo nella malattia renale cronica supporta la visione della CKD come uno stato di disfunzione mitocondriale, ha detto uno degli autori dello studio Kumar Sharma, MD, FAHA, a capo della nefrologia e direttore fondatore del Center for Renal Precision Medicine presso UT Health San Antonio.

“In genere, i pazienti con stadi più avanzati di malattia renale cronica soffrono di affaticamento grave e molti altri organi (muscoli, cervello, intestino e altri) non funzionano bene”, ha detto il dottor Hallan. “Il quadro clinico indica che esiste un difetto di base generale nella funzione mitocondriale di questi pazienti”.

Questa scoperta si basa sul lavoro precedente del gruppo Sharma. Dal 2013, quando il team era di base alla UC San Diego, gli investigatori clinici hanno pubblicato diversi documenti di ricerca a sostegno del fatto che la disfunzione mitocondriale è un meccanismo importante nel diabete e altri tipi di malattie renali .

Il nuovo studio ha anche scoperto che nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’espressione dei geni che regolano il ciclo del TCA era significativamente ridotta rispetto agli individui sani.

Indizi molecolari a terapie per le malattie renali

I ricercatori sperano che una nuova terapia rivoluzionaria possa emergere da queste intuizioni.

“Questo è certamente il nostro obiettivo”, ha detto la dott.ssa Sharma. “La metabolomica, l’analisi di piccole molecole in campioni biologici, ha rivelato numerose anomalie nel sangue dei pazienti uremici, i cui reni non sono in grado di eliminare i rifiuti prodotti dall’organismo. Ulteriori esplorazioni del ciclo TCA, utilizzando la metabolomica, possono identificare nuovi bersagli terapeutici per CKD e a sua volta può aiutarci a valutare gli effetti di interventi promettenti “.

Considerazione finale: per il diabete nel suo insieme in Italia i fondi stanziati per la ricerca sono pari a 100.000. A parte le patologie cardiovascolari le altre complicanze del diabete sono prive di vere terapie: nefropatia, retinopatia, neuropatie periferica e autonomica per citare le principali. Selfie a parte la realtà è questa poi tutto il resto mancia manca

Riferimento della rivista: EBioMedicine



In calo l’incidenza delle malattie renali a stadio terminale causate dal diabete

L’incidenza della malattia renale di stadio finale (ESRD) con il diabete come causa principale (ESRD-D) è diminuita negli Stati Uniti dal 2000 al 2014, secondo uno studio pubblicato online in novembre su Morbidity and Mortality Weekly Report.

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Nilka Rios Burrows, MPH, ricercatore presso i centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, e colleghi hanno esaminato i dati 2000 e 2014 dal sistema di monitoraggio nefrologico USA e dal sistema di sorveglianza dei fattori di rischio per il comportamento per esaminare le tendenze in ESRD-D negli Stati Uniti in generale e in ogni stato.

I ricercatori hanno scoperto che l’incidenza dell’ESRD-D standardizzata sull’età è diminuita negli individui con diabete durante quel periodo, dal 260,2 al 173,9 per 100.000 pazienti diabetici (diminuzione del 33%); significativi cali sono stati osservati nella maggior parte degli stati. Nessuno dei territori ha avuto un aumento dell’incidenza di ESRD-D.

“La continua consapevolezza dei fattori di rischio per l’insufficienza renale e gli interventi per migliorare la cura del diabete potrebbero sostenere e migliorare queste tendenze”, scrivono gli autori.



Danno del rene visto nella maggior parte dei pazienti con T1D di lunga durata

La maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1 (T1D) di lunga durata hanno un certo grado di insufficienza renale, secondo uno studio pubblicato online 4 ottobre in Diabetes Care.

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Tina Costacou, Ph.D., e Trevor J. Orchard dell’Università di Pittsburgh hanno esaminato il rischio cumulativo di complicanze renali di cinquantenni in 932 partecipanti da una coorte T1D diagnosticato in età infantile nel periodo 1950 -1980. In totale, 144 partecipanti è morto prima della linea di base (1986-1998), 130 sono stati seguiti con indagini periodiche e 658 con verifiche biennali.
I ricercatori hanno scoperto che la malattia renale nella fase finale (ESRD) aveva colpito il 60% della coorte con 50 anni di durata del T1D, mentre la macroalbuminuria e la microalbuminuria hanno interessato rispettivamente il 72 e 88 percento dei soggetti. Nelle coorte più “giovane” c’erano pochi riscontri circa una diminuzione dell’incidenza cumulativa, ad eccezione della ESRD, che ha avuto una diminuzione del 45% per quanti hanno una durata inferiore ai 40 del  T1D, mentre la microalbuminuria è aumentata del 3% e la macroalbuminuria non è cambiata. Il rischio più basso è stato visto nei diabetici tipo con insorgenza da non più di 6 anni, senza alcuna differenza di incidenza per sesso.
“Alcuni gradi di malattie renali in T1D sono praticamente universali per lunghe durate e non in declino, questi hanno importanti implicazioni per la sanità e le strategie di ricerca”, scrivono gli autori.



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