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Decodificata la nefropatia diabetica: nuove strade per la diagnosi e il suo trattamento

Il diabete è una delle principali cause di malattia renale, una grave, complicanza spesso fatale che è difficile da diagnosticare nei primi mesi, potenzialmente curabili. Ora, un gruppo di ricerca presso la Facoltà di Medicina Icahn al Mount Sinai ha rivelato le vie biologiche coinvolte nella nefropatia diabetica, fornendo speranza che entrambi i test di diagnosi precoce e trattamento mirato possano essere progettati.

Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica dell’ADA Diabetes, mostra che lo stress ossidativo nei “centrali” all’interno di una popolazione di cellule renali altera progressivamente la capacità degli organi a forma di fagiolo a filtrare i rifiuti del sangue e produrre urina. Il team di ricerca ha anche scoperto un recettore cellulare che può essere bloccato per modulare tale reazione di stress. Il blocco del recettore ha salvato i reni nei topi geneticamente destinati a sviluppare insufficienza renale diabetica.
Circa il 30 per cento dei pazienti con diabete di tipo 1 (esordio giovanile) e dal 10 al 40 per cento di quelli con diabete tipo 2 (esordio adulto)  alla fine soffre di insufficienza renale, secondo la National Kidney Foundation. Quando ciò accade, i pazienti devono rivolgersi a dialisi o trapianto di rene , se disponibile, e comunque con una riduzione delle aspettative di vita del 30%.
“La nefropatia diabetica è una delle principali cause di morte nei pazienti diabetici”, spiega il capo dello studio di alto livello, Ilse S. Daehn, PhD, professore assistente di Nefrologia presso la Facoltà di Medicina Icahn al Monte Sinai. “I nostri risultati aprono nuove opportunità diagnostiche per la diagnosi precoce e potenziali strategie terapeutiche per la protezione contro ulteriori danni renali nei pazienti.”
I risultati dello studio essenzialmente offrono un “cambiamento di paradigma fondamentale nella nostra comprensione dello sviluppo e trattamento della nefropatia diabetica,” dice il Dott Daehn.
Gli investigatori sono concentrati sui corpi glomerulo-globulari del rene, pieni di capillari e altre strutture, che servono come il primo stadio e l’unità chiave nella filtrazione del sangue per i prodotti di scarto espulsi nelle urine.
Il gruppo di ricerca ha studiato tre tipi di cellule diverse che interagiscono all’interno del glomerulo, utilizzando due gruppi di topi. Un gruppo sviluppa naturalmente la nefropatia diabetica e l’altro gruppo è naturalmente resistente alla malattia.
Essi hanno scoperto che nei topi inclini a malattie renali, le cellule endoteliali sono state colpite. In queste cellule wafer-like, che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni, le subunità mitocondri-cellulare che agiscono come centrali elettriche, produttrici di energia, vengono sollecitate, e quindi fatte quantità in eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Si tratta di molecole che hanno un ruolo importante nella cella di segnalazione, ma, quando sovraprodotte, possono danneggiare le proteine ??cellulari e il DNA.
Questo processo inizia a distruggere i podociti, le cellule che avvolgono e lavorano con i capillari e gli altri tipi di cellule del glomerulo. Il glomerulo alla fine diventa fragile, il collasso dei capillari, porta alla perdita dei reni, allo spargimento di proteine ??essenziali del corpo. il danno progressivo sviluppa l’insufficienza renale, con conseguente malattia renale allo stadio terminale.
Il team di ricerca è stato in grado di misurare, nei topi suscettibili, le molecole legate all’eccesso di ROS, suggerendo che un biomarcatore potrebbe essere sviluppato così da segnalare lo sviluppo precoce della malattia renale negli esseri umani. E sapendo che ROS in eccesso porta alla malattia renale implica come gli agenti, i quali raccolgono le molecole ROS all’interno del rene, potrebbero fornire una potenziale terapia, il dottor Daehn dice.
Gli investigatori poi hanno cercato i regolatori “a monte” dello stress mitocondriale all’interno del endotelio nel glomerulo e scoperto un percorso che aiuta a gestire questo stress ossidativo. Questo percorso ha prodotto una quantità in eccesso di un recettore cellulare, endotelio recettore-A, così come la ligando-proteina che si lega al recettore.
Questa scoperta comporta che una piccola molecola blocca il ligando il quale si lega al suo recettore, e potrebbe comprimere la produzione di mitocondriale di ROS, in tal modo arrestando i danni al glomerulo, il Dott Daehn dice.
I ricercatori hanno utilizzato una piccola molecola sperimentale, BQ-123, per bloccare specificamente questo recettore e scoperto come i topi destinati a sviluppare nefropatia diabetica sono stati risparmiati dalla malattia.
I ricercatori hanno testato la loro ipotesi, cercando i riscontri dalle biopsie nelle urine e reni di pazienti con nefropatia diabetica. Hanno trovato molecole nelle urine legate allo stress ossidativo e rapida progressione della malattia, e le biopsie che hanno mostrato un aumento dei danni al DNA mitocondriale e aumentato nell’espressione dell’endotelio recettore-A.
“Questi risultati in campioni umani dopo un lungo cammino dimostrano le nostre ipotesi, il che è interessante perché rappresenta una nuova strada nella comprensione e trattamento della nefropatia diabetica,” dice il Dott Daehn.



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Diabete tipo 1: il ruolo della copeptina nella nefropatia diabetica a complicanze cardiovascolari

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I pazienti affetti da diabete di tipo 1 con albumina elevata nelle loro urine hanno un rischio tre volte superiore di insufficienza renale e malattie cardiache  pericolose per la vita rispetto a coloro che mantengono i livelli normali, secondo i ricercatori della University of Colorado Anschutz Medical Campus.

Lo studio, condotto dal Dr. Petter Bjornstad, MD, del Barbara Davis Center for Diabetes Children presso l‘University Colorado School of Medicine, ha esaminato 38 uomini con diabete di tipo 1 e albumina nelle urine e 38 maschi diabetici con livelli normali di albumina . I soggetti sono stati reclutati in tutto il paese dal diabete di tipo 1 Exchange Biobank.

Albuminuria, o la presenza di albumina nelle urine elevato, è un marcatore per la malattia renale.

Bjornstad ha trovato che il copeptina è più di tre volte superiore nei pazienti con albuminuria. Copeptina viene secreto con la vasopressina arginina o AVP dalla ghiandola pituitaria e livelli elevati sembrano predire il rischio di mortalità cardiovascolare.

AVP è un ormone che regola la minzione, anche se cronicamente alti livelli possono causare danni ai reni e vascolari. Ma misurare l’AVP è estremamente difficile a causa della sua piccola dimensione e breve emivita. Così i ricercatori utilizzano la copeptina come surrogato. E’ più stabile, derivato dalla stessa molecola come l’AVP e può essere facilmente misurata.

In questo studio, pubblicato online oggi nel Journal of Diabetes and its Complications, i ricercatori hanno scoperto che gli uomini con diabete di tipo 1 e albuminuria hanno significative e maggiori concentrazioni di copeptina rispetto ai maschi diabetici con livelli normali di albumina.

“Alti livelli di copeptina sono associati con una maggiore probabilità di albuminuria e velocità di filtrazione glomerulare ridotta che misura la funzione renale e le fasi dell’insufficienza renale”, ha detto Bjornstad.

I risultati, ha detto, potrebbe aprire la porta a nuovi modi di trattare la nefropatia diabetica e altre malattie. In particolareper quanto riguarda una famiglia di farmaci chiamati vaptans i quali potrebbero venire utilizzati per bloccare l’eccesso di vasopressina in questi pazienti.

“Pensiamo che vaptans o terapie mirate sulla vasopressina possono ritardare o arrestare lo sviluppo della nefropatia diabetica”, ha detto Bjornstad. “Ci sono studi clinici che hanno sottoposti i vaptans nella malattia del rene policistico, ma a nostra conoscenza nessuno ha ancora visto i vaptans e l’abbinamento con nefropatia diabetica.”

Lo studio ha dei limiti importanti. La piccola dimensione del campione e il suo taglio impediscono la determinazione della causalità. E inoltre la ricerca si è concentrata sugli uomini e non può applicarsi ai giovani o donne. Ma i risultati confermano precedenti ricerche fatto da Bjornstad nella calcificazione coronarica su Type 1 Diabetes Study (cactus.)

“Riteniamo che questi risultati possono avere implicazioni salvavita per le persone con diabete nefropatia diabetica e malattie cardiache”, ha detto Bjornstad.

Con la pressione bassa i reni nel diabete tipo 1 hanno da guadagnarci

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Tra le persone con diabete di tipo 1, bassi livelli di pressione arteriosa sono legati ad un minor rischio di esiti avversi renali, mostrano dati dello studio pubblicato in Diabetes Care.

Elaine Ku, MD, professore nel dipartimento di nefrologia presso l’Università della California, San Francisco, e colleghi hanno valutato i dati del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) su 1.441 partecipanti (età media, 27 anni) con diabete di tipo 1 assegnati in modo casuale assegnato a controllo glicemico intensivo o convenzionale. I ricercatori hanno cercato di confrontare i diversi livelli di pressione arteriosa e la loro relazione con il rischio di esiti renali e per stabilire se un intervento con controllo glicemico intensivo modifica il rapporto.

Durante un follow-up mediano di 24 anni, 169 partecipanti hanno sviluppato microalbuminuria (0,54 casi per 100 persone-anno) e 84 partecipanti hanno sviluppato la fase 3 di malattia renale cronica (dialisi in 0,26 casi per 100 persone-anno).

Rispetto pressione sistolica compresa tra 130 mmHg e Hg a 140 mm, pressione sistolica inferiore a 120 mm Hg è stata associata con 0,59 volte il rischio di microalbuminuria e 0,32 volte il rischio per la fase 3 CKD. Rispetto pressione diastolica compresa tra 80 mmHg e 90 mm Hg, pressione diastolica inferiore a 70 mmHg è stata associata con 0,73 volte il rischio di microalbuminuria e 0,47 volte il rischio per la fase 3 CKD.

Nei modelli di Cox aggiustati, ogni 10 millimetri in aumento Hg della pressione sistolica questa è risultata associata a un 1,25 volte più alto rischio di microalbuminuria, un 1,13 volte più alto rischio per il declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 90 ml / min / 1,73 m 2 e un 1,04 volte più alto rischio per la malattia renale all’ultimo stadio. Allo stesso modo, nei modelli aggiustati, ogni 10 millimetri aumento Hg nella pressione diastolica è risultata associata a un 1,17 volte più alto rischio di microalbuminuria, un 1,15 volte più alto rischio di eGFR declino a meno di 90 ml / min / 1,73 m 2 di rischio e un 0,8 volte superiore per malattia renale all’ultimo stadio.

“Non vi è una associazione tra i livelli di pressione arteriosa che sono significativamente al di sotto delle attuali linee guida e il rischio di esiti renali avversi nei pazienti con diabete di tipo 1, indipendentemente dal controllo glicemico”, hanno scritto i ricercatori. “Crediamo che questi dati forniscono una spiegazione razionale la quale avvalora l’ipotesi che un intervento più aggressivo di abbassamento della pressione sanguigna potrebbe ridurre le patologie renali associate al diabete di tipo 1.”

Percorsi specifici per i target di pressione sanguigna consigliati nei diabetici tipo 1

reni1.jpgUn rigoroso controllo della pressione arteriosa è associato ad una ridotta possibilità di danni renali a lungo termine nei pazienti con diabete di tipo 1, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di San Francisco.

Il diabete è un importante fattore di rischio per le malattie renali: il 30 per cento dei pazienti con diabete di tipo 1 e dal 10 al 40 per cento di quelli con diabete di tipo 2 in genere sviluppano una insufficienza renale cronica ad un certo punto della loro vita, secondo la National Kidney Foundation. Il nuovo studio, pubblicato il 21 Nov 2016 in Diabetes Care, ha monitorato la pressione arteriosa e la salute dei reni in quasi 1.500 pazienti affetti da diabete di tipo 1 per più di due decenni, e ha trovato che coloro i quali avevano costantemente mantenuto i livelli di pressione sanguigna più bassa registravano un rischio significativamente più basso di lo sviluppo di malattie renali croniche.

Mentre i ricercatori hanno detto che ulteriori studi sarebbero necessari per dimostrare il nesso di causalità, la scoperta è un importante primo passo per esplorare il problema, ha detto Chi-Yuan Hsu, MD, professore di medicina e direttore della Divisione di Nefrologia presso UCSF Medical Center : “L’insufficienza renale cronica è una delle principali cause di aumento della mortalità osservate nei pazienti con diabete di tipo 1”.

I nuovi risultati contrastano nettamente con il recente allentamento degli obiettivi di pressione sanguigna aggressivi per i pazienti diabetici raccomandati dalla American Diabetes Association (ADA) e Joint National Committee NIH per la prevenzione, rilevazione, valutazione e trattamento dell’ipertensione (JNC). Nel 2014, questi gruppi rilassato obiettivi di pressione sanguigna accettabili per i pazienti con diabete, volta a mantenere la pressione sanguigna sotto 130/80 mmHg, con un target più permissivo sui 140/90 mmHg,

Il nefrologo Elaine Ku, MD, autore principale del nuovo studio, afferma di diffidare di queste raccomandazioni, che ignorano la differenza cruciale tra il diabete di tipo 1 e di tipo 2. Tra gli altri fattori, Ku ha detto, i pazienti con diabete di tipo 1, ai quali la patologia viene diagnosticata durante l’infanzia o come giovani adulti, possono avere un tempo più lungo in cui subire potenziali danni ai reni a causa di alta pressione sanguigna sul lungo termine. Tuttavia, la maggior parte degli studi esistenti circa l’ipertensione e il diabete si sono focalizzati sul diabete più comune: il tipo 2, ha detto, e questi sono gli studi su cui l’ADA e JNC basano principalmente le loro recenti raccomandazioni.

“Abbiamo pensato che fosse fondamentale capire meglio come la pressione arteriosa colpisce le persone con diabete di tipo 1 nel lungo termine”, ha detto Ku.

Ku, che dirige anche il passaggio Clinica UCSF Nefrologia per adolescenti e giovani adulti con malattie renali,

Essi hanno scoperto che i partecipanti che avevano mantenuto la loro pressione sanguigna sistolica – la pressione nelle arterie quando il cuore si contrae – inferiori a 120 mmHg mantenevano un rischio del 41 per cento più basso di macroalbuminuria e un rischio del 68 per cento più basso di fase III, della insufficienza renale cronica (dialisi), rispetto ai partecipanti la cui pressione arteriosa sistolica era nei termini dichiarati da ADA: 130-140 mm/Hg.

L’Analisi della pressione arteriosa diastolica – la pressione nelle arterie nelle pause tra i battiti cardiaci – ha rivelato un rapporto simile: I partecipanti che hanno mantenuto una pressione diastolica inferiore a 70 mmHg hanno avuto del 27 per cento una più bassa possibilità di macroalbinuria e un rischio del 53 per cento più basso di insufficienza malattia renale rispetto a quelli con pressione diastolica da 80 a 90 mm Hg di gamma.

Secondo Ku, la nuova ricerca dovrebbe essere un campanello d’allarme per condurre ulteriori studi a lungo termine sugli effetti della pressione arteriosa sulla salute dei reni.

“Nella mia pratica come un nefrologo che vede bambini e adulti con malattie croniche, mi rendo conto che non si capisce come la pressione sanguigna impatta sulla salute delle persone nel lungo periodo così come dovremmo.”

Un controllo della pressione arteriosa rigoroso può fornire benefici a lungo termine per i pazienti affetti da malattie renali.

La ricerca fornisce approfondimenti sul legame tra danno renale e deficit cognitivo

Ricerca

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Le persone con patologie renali, tra le quali la nefropatia diabetica, sono ad alto rischio di deterioramento cognitivo, ma la natura di questo rapporto rimane incerta. Una nuova analisi che indaga questo collegamento sarà presentato al ASN Kidney Week 2016 in programma dal 15 al 20 novembre presso il McCormick Place di Chicago, IL.

Per l’analisi, Daniel Weiner, MD, FASN (Tufts Medical Center) ed i suoi colleghi hanno raccolto informazioni dal programma di intervento sulla ricognizione della pressione sanguigna sistolica (SPRINT).

Dopo aggiustamento per diverse caratteristiche demografiche e cliniche, un valore superiore di albumina nelle urine, risultava essere indicativo della scarsa funzionalità renale, e collegato con le prestazioni peggiori nei test di funzione globale cognitiva, funzione esecutiva, memoria e attenzione. Ogni raddoppio della quantità di albumina nelle urine era simile all’effetto da 6 a 14 mesi di invecchiamento in questi domini cognitivi. Una bassa stimata velocità di filtrazione glomerulare, un altro indicatore di scarsa funzionalità renale, è collegata con le prestazioni peggiori nei test di funzione cognitiva globale e memoria. Nel sottogruppo di partecipanti con imaging cerebrale, un più alto concentrazione di albumina nelle urine è stata associata con anormali sostanze bianche nelle regioni del cervello.

“I risultati cementare l’associazione tra danno renale e funzionamento cognitivo, suggerendo che l’albumina nelle urine e i cambiamenti nella struttura del cervello sono probabilmente entrambe le rappresentazioni dello stesso processo vascolare, proprio in diversi organi”, ha detto il dottor Weiner. “Questa si manifesta con la peggiorata funzione cerebrale, in particolare nei settori legati alle malattie cerebrovascolari. Il fatto che questo viene da dati di base nel processo SPRINT suggerisce come questi sono probabilmente rilevanti per decine di milioni di pazienti a livello globale.”

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