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Nuova analisi bioinformatica rivela ruolo delle proteine nella nefropatia diabetica

Kumar Sharma, M.D., è professore di medicina alla UC San Diego School of Medicine

Kumar Sharma, M.D., è professore di medicina alla UC San Diego School of Medicine

Un nuovo quadro bioinformatico sviluppato dai ricercatori della University of California San Diego School of Medicine ha identificato proteine chiave significativamente alterate a livello di espressione genica nel tessuto ricavato dalle biopsie di pazienti con nefropatia diabetica, un risultato che può rivelare nuovi bersagli terapeutici.

In un articolo recentemente pubblicato in JCI Insights, i ricercatori, guidati da Kumar Sharma, MD, professore di medicina presso UC San Diego School of Medicine, hanno rivelato che la proteina MDM2 è costantemente sotto-regolata e gioca un ruolo chiave nella progressione della nefropatia diabetica. I ricercatori hanno utilizzato il nuovo quadro bioinformatico “MetBridge Generator” per identificare gli enzimi e le proteine rilevanti i ponti che collegano i dati  della metabolomica umani alla fisiopatologia della malattia renale diabetica a livello molecolare.

“MetBridge Generator consente una efficiente elaborazione, concentrandosi sull’analisi dei dati della metabolomica nelle urine di pazienti affetti da nefropatia diabetica, fornendo ai ricercatori l’opportunità di sviluppare nuove ipotesi basate sul possibile ruolo cellulare o fisiologico delle proteine chiave”, ha detto Sharma, autore e direttore del Istituto per la metabolomica nel Centro di Medicina traslazionale renale alla UC San Diego School of Medicine. “Il quadro può essere utilizzato anche nell’interpretazione di altre firme sui metabolomici da una varietà di malattie. Per esempio, MDM2 è anche coinvolto nella regolazione della proteina p53, che è un bersaglio per trattamenti contro il cancro.”

In uno studio precedente, gli autori hanno identificato 13 metaboliti che sono stati trovati ad essere alterati nei pazienti con nefropatia diabetica. La combinazione di queste informazioni e di dati pubblicamente disponibili su vie metaboliche, i ricercatori hanno testato una ipotesi che alcune proteine agiscono come ponti per creare percorsi non ancora meno ben definiti. Il quadro ha poi creato una mappa delle reti metaboliche e di interazione proteina-proteina (PPI). Questo ha permesso al team di guardare più in profondità i ponti importanti con il maggior numero di interazioni con gli enzimi che regolano la firma 13-metabolita della nefropatia diabetica.

Gli autori hanno già identificato le interazioni proteina-RNA come possibili fonti per le vie principali supplementari nella progressione della malattia di base che potrebbero essere aggiunti alla rete MetBridge Generator. Questa crescita continuerà ad aggiungersi a possibili bersagli terapeutici per il trattamento della malattia.

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Bonifica renana

reni-1 Il diabete può danneggiare i vasi sanguigni dei reni. Il primo sintomo di questo deterioramento è rappresentato dalla presenza di albumina (una proteina) nelle urine. Se sui pazienti affetti da diabete viene condotto un esame dell’urina sufficientemente accurato da rilevare basse quantità di albumina (microalbuminuria), un tale deterioramento può già essere individuato ad uno stadio iniziale. In stadi più avanzati la funzionalità dei reni può diminuire e va monitorata controllando i valori del GFR (tasso di filtrazione glomerulare) nell’esame del sangue per la creatinina. Se i reni sono danneggiati e non riescono a filtrare adeguatamente il sangue si verifica un accumulo di scorie nel sangue. Ne deriva una eccessiva ritenzione di acqua e sale che può causare un aumento del peso corporeo e gonfiore alle caviglie.

Il diabete può inoltre provocare danni neurali (neuropatia) con conseguente difficoltà di svuotamento della vescica. La pressione provocata dalla vescica piena può a sua volta danneggiare i reni. Trattenere troppo a lungo urina nella vescica può inoltre causare infezionidel tratto urinario dovute alla rapida crescita di batteri in urina con alti livelli di zuccheri.

Circa un terzo dei diabetici si ammala di nefropatia cronica (CKD). Gruppi come gli afroamericani, asiatico-americani, ispano-americani e indiani d’America sono più a rischio di incorrere in questo tipo di complicazione.

Tenere i livelli di zucchero nel sangue sotto controllo diminuisce il rischio di ammalarsi di nefropatia cronica. E’ anche consigliabile effettuare almeno una volta all’anno l’esame delle urine per rilevare l’eventuale presenza della proteina albumina. La pressione arteriosa deve essere misurata con la frequenza raccomandata dal proprio medico così come devono essere assunti eventuali medicinali per l’abbassamento della pressione se prescritti dal medico. Si raccomanda inoltre di effettuare esami del sangue per controllare i valori degli zuccheri e che i reni funzionino correttamente (valutando i livelli di creatinina nel sangue). E’ inoltre fondamentale seguire una dieta specifica per diabetici, fare regolare attività fisica, evitare di fumare e di bere alcolici e andare dal proprio medico con la frequenza da questi raccomandata.

Molte persone diabetiche non si ammalano di nefropatia. L’insorgenza del diabete non implica necessariamente che si sarà affetti da insufficienza renale. E’ sempre consigliabile parlare con il medico per chiarire quali sono le reali probabilità di contrarre la malattia.

In persone affette da diabete, i primi sintomi di nefropatia si manifestano con la presenza di albumina nelle urine. Per la rilevazione di disfunzioni renali la diagnosi tramite esame delle urine è molto più efficace rispetto ai normali esami del sangue. La presenza di albumina nelle urine può anche essere un sintomo precoce di anomalie circolatorie che potrebbero determinare malattie cardiache. E’ dunque importante farsi prescrivere dal proprio medico l’esame delle urine per il rilevamento di minime quantità di albumina (microalbuminuria) con cadenza annuale. Per determinare la capacità filtrante dei reni tramite GFR (tasso di filtrazione glomerulare) vengono analizzati valori di creatinina sierica presenti nel sangue ed è quindi sufficiente effettuare un semplice prelievo di sangue.

I sintomi più comuni sono lo stimolo a urinare più spesso durante la notte e l’innalzamento eccessivo della pressione arteriosa. I pazienti affetti da diabete devono tenere regolarmente sotto controllo i valori del sangue, delle urine e la pressione arteriosa così da poter mantenere la malattia sotto controllo ed agire

Anche l’insufficienza renale cronica può causare il diabete di tipo 2

Immagine al microscopio di cellule beta produttrici di insulina da una Persona con normale Funzione renale (in alto) e un Paziente con insufficienza renale Cronica (in basso). La modificazione delle proteine osservate Nelle cellule beta (Indicato da linee tratteggiate) del paziente , La glicosilazione, è nota essere la responsabile del difetto di secrezione di insulina.

Immagine al microscopio di cellule beta produttrici di insulina da una Persona con normale Funzione renale (in alto) e un Paziente con insufficienza renale Cronica (in basso). La modificazione delle proteine osservate Nelle cellule beta (Indicato da linee tratteggiate) del paziente , La glicosilazione, è nota essere la responsabile del difetto di secrezione di insulina.

Un team dell’Università di Montreal – Hospital Research Centre (CRCHUM) ha scoperto un nuovo legame tra la l’insufficienza renale cronica (IRC) e diabete. Quando i reni non funzionano, l’urea che si accumula nel sangue può causare il diabete, conclude uno studio pubblicato oggi nel Journal of Clinical Investigation .

“Abbiamo identificato i meccanismi molecolari che possono essere responsabili di un aumento dei livelli di glucosio nel sangue nei pazienti non diabetici con insufficienza renale cronica . Le nostre osservazioni nei topi e in campioni umani dimostrano che la malattia può causare il diabete di tipo 2”, ha affermato Vincent Poitout,  direttore e ricercatore nel CRCHUM e principale autore dello studio.
L’IRC è caratterizzata dalla perdita progressiva e irreversibile della funzione renale di filtraggio ed eliminazione delle tossine dal sangue. Alla fine, le persone colpite devono essere sottoposte a dialisi o trapianto di rene per eliminare le tossine dal loro flusso sanguigno.
E’ noto che il diabete di tipo 2 è una delle cause dell’IRC. Il nefrologo Laetitia Koppe, che ha appena completato una borsa post-dottorato nel laboratorio del Dr. Poitout, ha dimostrato che è vero anche il contrario. “Circa la metà delle persone colpite da insufficienza renale cronica hanno livelli di zucchero nel sangue anomali. Si è chiesta il perché. Abbiamo condotto esperimenti in topi e abbiamo trovato insufficiente secrezione di insulina da cellule beta del pancreas , come osservato nel diabete. Abbiamo osservato le stesse anomalie in campioni di cellule pancreatiche da pazienti con insufficienza renale cronica “, ha spiegato il dottor Koppe.
I ricercatori hanno evidenziato il ruolo sorprendentemente tossico dell’urea, un prodotto di scarto azotato normalmente filtrato dai reni ed escreto nelle urine. “In pazienti con insufficienza renale cronica , i reni non sono più in grado di eliminare le tossine. L’urea è parte di questo cocktail di rifiuti che si accumula nel sangue. Nei testi di nefrologia, l’urea si presenta come un prodotto innocuo. Questo studio dimostra il contrario, che l’urea è direttamente responsabile per la secrezione di insulina ridotta nella malattia renale cronica “, ha sostenuto Koppe.
Al centro delle cellule beta pancreatiche, i Drs. Koppe e Poitout hanno identificato una particolare proteina, chiamata phosphofruktokinase 1. “La funzione di questa proteina è alterata da un aumento di urea nel sangue, che si verifica nella malattia renale cronica. L’aumento di urea provoca la compromissione della secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas. Questo crea stress ossidativo ed eccessiva glicosilazione di fosfofruttochinasi 1, che provoca uno squilibrio di glucosio nel sangue e può progredire al diabete “, ha detto il dottor Poitout, che è anche professore presso l’Università di Montreal e Capo del Canada Diabetes Research.
Lo studio è importante perché rivela un link e piuttosto nuovo sul meccanismo tra malattia renale cronica e diabete. “Sono necessari ulteriori studi per validare questi risultati negli esseri umani. Ma se sono confermate le nostre osservazioni, vorrà dire che i pazienti con insufficienza renale cronica non diabetica sono a rischio di sviluppare il diabete. Si potrebbe quindi suggerire approcci terapeutici, come assunzione di antiossidanti, che possono proteggere le cellule beta pancreatiche e ridurre il rischio di sviluppare il diabete “, ha detto il dottor Poitout.

Il rigoroso controllo della pressione arteriosa può fornire benefici a lungo termine per i pazienti affetti da malattie renali

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Per gli individui con insufficienza renale cronica (IRC), e tra questi la stragrande maggioranza sono diabetici, il controllo della pressione arteriosa rigorosa può aiutare a proteggerli contro la morte prematura. Questa è la conclusione di una recente analisi dei dati degli studi clinici. I risultati appaiono sul  prossimo numero del Journal of American Society of Nephrology (JASN).

Gli obiettivi di trattamento della pressione sanguigna sono oggetto di un continuo dibattito. Alcuni recenti studi clinici hanno seguito i partecipanti per diversi anni e dimostrato che l’abbassamento pressione sanguigna sistolica a <120 mmHg (che è inferiore rispetto all’obiettivo attualmente raccomandato) porta un sostanziale beneficio per la salute del cuore e la longevità. D’altra parte, alcuni studi osservazionali a lungo termine hanno suggerito che i livelli elevati > 140 mmHg della pressione arteriosa possono essere dannosi

Per esaminare meglio la salute a lungo termine dei pazienti con insufficienza renale cronica esposti ad un periodo di controllo della pressione arteriosa ad alta intensità, Elaine Ku, MD, MAS (University of California San Francisco) e i suoi colleghi hanno studiato gli aderenti prima di aver completato due fasi di controlli randomizzati di test intensivi per l’abbassamento della pressione sanguigna anche con la modifica della dieta nello studio renale dell’IRC. Questi studi avevano riportato in precedenza che la riduzione intensiva della pressione sanguigna non poteva proteggere dall’insufficienza renale.

Quando sono stati accomunati i risultati di 2 decenni di follow-up da questi studi (basati su oltre > 1900 pazienti), i ricercatori hanno scoperto che un obiettivo di pressione sanguigna più basso rispetto agli attuali raccomandati dalle linee guida di 140/90 mm/Hg, per noi diabetici 120/80, questi sono sicuri e associati a una maggiore protezione contro la morte prematura. Tra il sottogruppo di pazienti con IRC e alti livelli di proteinuria, questa strategia li ha anche protetti dal rischio di dializzazione.

“I dati che forniamo includono risultati al di là della durata tipica degli studi clinici di controllo della pressione arteriosa e dimostrano la sicurezza a lungo termine dello stretto controllo della pressione arteriosa, con potenziali benefici dal punto di vista longevità nei pazienti con IRC diagnosticata,” ha detto il Dott Ku.

Diabete tipo 1: nuovi test delle proteine possono permettere la diagnosi precoce della nefropatia diabetica nei bambini

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Nei bambini con diabete di tipo 1, i livelli sierici di due proteine possono servire come marcatori della nefropatia prima che la malattia possa rivelarsi dall’escrezione urinaria di albumina, secondo i risultati dello studio presentati alla riunione scientifica annuale  Clinic Expo Lab dell’American Association for Clinical Chemistry.
La diagnosi precoce è fondamentale per questa complicanza che colpisce dal 20% al 40% dei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, e questi nuovi biomarcatori consentirebbero anche una prima diagnosi utile a un buon trattamento terapeutico, secondo i ricercatori.

Ioannis Papassotiriou , PhD, direttore del dipartimento di biochimica clinica presso l’Ospedale Pediatrico Aghia Sophia di Atene, in Grecia, e colleghi hanno misurato i livelli ematici di due proteine – il differenziatore del fattore di crescita-15 (GDF-15) e chitinasi-3-like-proteina 1 (YKL-40) – in 56 pazienti con diabete di tipo 1 di età compresa tra i 9 e 15 anni e 49 controlli sani di età compresa tra 6 e 19 anni al basale e dopo 12 a 15 mesi. La funzione renale è stata valutata anche attraverso il tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) e le misure dei neutrofili gelatinasi lipocalin associato (NGAL).

Al basale, GDF-15 livelli sono risultati simili nei due gruppi (gruppo diabete 289,5 pg / mL; controllo 278,6 pg / mL). Al follow-up, i ricercatori hanno segnalato che i livelli di GDF-15 nei pazienti con diabete erano significativamente più elevati (366,7 pg / mL; P = .001) rispetto al basale e nei controlli ( P <.001), e i livelli di YKL-40 erano significativamente aumentati nel gruppo diabete (dal 17,4 ng / ml al basale a 20,5 ng / mL; P <.001), ma non nei controlli. I ricercatori hanno anche osservato una ridotta funzione renale nei pazienti con diabete, con valori declinanti di eGRF e crescenti di NGAL.

“Questo è il primo studio a dimostrare un ruolo predittivo per siero GDF-15 e YKL-40 come marcatori precoci di nefropatia diabetica nei bambini e negli adolescenti con il diabete di tipo 1 prima che si verifichi una grave nefropatia conclamata,” Papassotiriou ha detto in un comunicato stampa. “La definizione di nuovi predittori con i test supplementari per l’escrezione urinaria di albumina utili alla diagnosi precoce della nefropatia diabetica potrebbero accelerare efficaci approcci di gestione e di trattamento necessari per ridurre al minimo i tassi di morbilità renale grave e la mortalità nei pazienti giovani con il diabete di tipo 1.

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