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La terapia genica ripristina i livelli normali di glucosio nel sangue nei topi con diabete di tipo 1

In queste due immagini al microscopio, le isole umane (la fonte delle cellule di insulina) sono state avvelenate con un farmaco per rimuovere le cellule di insulina e quindi trattate con un virus vuoto (pannello di sinistra) o con il virus terapeutico (pannello di destra), e poi sviluppate in un topo diabetico. La colorazione verde sulla destra riflette un’abbondante cellula di insulina in queste isole. Gli zuccheri nel sangue dei topi diabetici sono stati resi normali dalle isole umane trattate con terapia genica sulla destra. Credit: George Gittes e Xiangwei Xiao

Il diabete di tipo 1 è una malattia cronica in cui il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas, causando alti livelli ematici di glucosio. Uno studio pubblicato il 4 gennaio su Cell Stem Cell dimostra che un approccio di terapia genica può portare alla sopravvivenza a lungo termine delle cellule beta funzionali e ai normali livelli di glucosio nel sangue per un lungo periodo di tempo nei topi con diabete. I ricercatori hanno utilizzato un vettore virale (AAV) adeno-associato per consegnare al pancreas del ratto due proteine, Pdx1 e MafA, che hanno riprogrammato abbondanti cellule alfa in cellule beta funzionali che producono insulina.

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“Questo studio è essenzialmente la prima descrizione di un singolo intervento clinicamente traducibile, semplice, nel diabete autoimmune che porta a zuccheri nel sangue normali e, soprattutto, senza immunosoppressione”, dice l’autore senior dello studio George Gittes della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh. “Una sperimentazione clinica in entrambi i diabetici di tipo 1 e di tipo 2 nell’immediato futuro prevedibile è abbastanza realistica, data l’impressionante natura dell’inversione del diabete, insieme alla fattibilità nei pazienti di effettuare la terapia genica AAV”.



Asse farmacologicamente interrotto

Circa il 9% della popolazione adulta nel mondo ha il diabete, e questa malattia può causare seri problemi di salute come malattie cardiache, danni ai nervi, problemi agli occhi e malattie renali. Uno degli obiettivi fondamentali del trattamento del diabete è preservare e ripristinare le cellule beta funzionali, ricostituendo così i livelli di un ormone chiamato insulina, che sposta il glucosio nel sangue nelle cellule per alimentare il loro fabbisogno energetico. Ma nei pazienti con diabete di tipo 1, la terapia sostitutiva delle cellule beta è probabilmente destinata a fallire perché le nuove cellule potrebbero cadere vittime della stessa autoimmunità che ha distrutto le cellule originali.

Una possibile soluzione a questo problema è riprogrammare altri tipi di cellule in cellule funzionali beta-simili, che possono produrre insulina ma sono distinte dalle cellule beta e quindi non vengono riconosciute o attaccate dal sistema immunitario. Per esplorare la fattibilità di questo approccio, Gittes e il primo autore Xiangwei Xiao della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh hanno progettato un vettore AAV per fornire alle proteine ??del pancreas del ratto denominate Pdx1 e MafA, che supportano la maturazione, la proliferazione e la funzione delle cellule beta. L’obiettivo era quello di generare cellule funzionali beta-simili da cellule alfa pancreatiche, che potrebbe essere la fonte ideale per la sostituzione delle cellule beta. Ad esempio, le cellule alfa sono abbondanti, assomigliano alle cellule beta e si trovano nella posizione corretta, il che potrebbe facilitare la riprogrammazione.

Confrontando i modelli di espressione genica di cellule beta normali e cellule produttrici di insulina derivate da cellule alfa, i ricercatori hanno confermato la riprogrammazione cellulare quasi completa. Questo approccio di terapia genica ha ripristinato i normali livelli di glucosio nel sangue nei topi diabetici per un lungo periodo di tempo, tipicamente intorno ai quattro mesi, e le nuove cellule produttrici di insulina derivano quasi esclusivamente da cellule alfa. Inoltre, la strategia ha generato con successo cellule funzionali che producono insulina da cellule alfa umane.

“La terapia genica virale sembra creare queste nuove cellule produttrici di insulina che sono relativamente resistenti a un attacco autoimmune”, dice Gittes. “Questa resistenza sembra essere dovuta al fatto che le nuove cellule sono leggermente diverse dalle normali cellule di insulina, ma non così diverse da non funzionare bene”.

Diverse caratteristiche di questo approccio potrebbero facilitare la traduzione agli umani. Per uno, i vettori di AAV come quelli utilizzati in questo studio sono attualmente sottoposti a vari studi di terapia genica negli esseri umani. Inoltre, i vettori virali possono essere inviati direttamente al pancreas umano attraverso una procedura endoscopica non chirurgica eseguita di routine; tuttavia, questa procedura può provocare l’infiammazione del pancreas. Inoltre, non è richiesta alcuna immunosoppressione, quindi i pazienti eviterebbero effetti collaterali correlati come un aumento del rischio di infezione.

Tuttavia, una delle principali preoccupazioni era che i topi alla fine tornavano allo stato diabetico, suggerendo come questo trattamento non rappresentasse una cura definitiva per la malattia. “La protezione dal diabete ricorrente nei topi non era permanente, anche se alcuni studi suggeriscono che i processi nei topi sono molto accelerati, quindi quattro mesi nei topi potrebbero tradursi in diversi anni negli esseri umani”, dice Gittes.

Attualmente, i ricercatori stanno testando il loro approccio nei primati. “Se siamo in grado di mostrare l’efficacia in primati non umani, inizieremo a lavorare con la FDA per ottenere l’approvazione per l’uso di questa terapia genica virale nei pazienti diabetici, sia di tipo 1 che di tipo 2”, dice Gittes.

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