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nefropatia

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Approfondimenti sui meccanismi molecolari che portano alla disfunzione renale nei diabetici

Livelli SIRT1 e Claudin-1 in biopsie renali da pazienti con nefropatia diabetica (DN) e reni normali. I livelli di SIRT1 nei PT e nelle regioni glomerulari sono bassi e livelli di Claudina-1 nella regione glomerulare sono più alti nei confronti di urea proteica pesante rispetto a moderata urea proteica. Credit: Keio University

Circa un terzo dei pazienti diabetici soffre di insufficienza renale. Pertanto, la comprensione dei meccanismi che collegano il diabete al danno renale (nefropatia diabetica) andrebbe a vantaggio dei pazienti poiché contribuirebbe a sviluppare nuovi bersagli terapeutici e strategie. Sirtuin 1 (Sirt1) è una proteina che è coinvolta nelle risposte dello stress cellulare ed è implicata nella nefropatia diabetica. Tuttavia, il ruolo esatto del Sirt1 renale sulla patogenesi del danno renale nel diabete non è stato completamente chiarito.

I ricercatori in Giappone hanno precedentemente dimostrato che la sovraespressione di Sirt1 può alleviare il danno renale acuto in un modello di topo con sovraespressione Sirt1. Lo stesso gruppo ha ora stabilito il meccanismo che lega, almeno in parte, Sirt1 con la patogenesi del danno renale nel diabete.

Shu Wakino e colleghi della Keio University, dell’ospedale della Croce Rossa di Shizuoka e del Massachusetts Institute of Technology hanno utilizzato i topi che sovraesprimono Sirt1, per indagare il ruolo di Sirt1 nella protezione dal danno renale indotto dal diabete. La riduzione dell’espressione di Sirt1 ha comportato un aumento dei livelli di Claudin-1 e, successivamente, l’albuminuria, che è un marker precoce di danno renale. Il meccanismo mediante il quale Sirt1 influenza i livelli di Claudin-1 è stato scoperto attraverso la regolazione epigenetica diretta dell’espressione del gene Cldn1. Inoltre, è stato rilevato che la nicotinamide mononucleotide (NMN) medita l’interazione tra PT e podociti, che sono componenti importanti dell’apparato di filtrazione del rene, e quindi influenzerebbe direttamente l’albuminuria. Usando campioni di biopsia renale umana, presi insieme i risultati dimostrano che “Sirt1 in PTs protegge contro l’albuminuria nel diabete mantenendo le concentrazioni di NMN intorno ai glomeruli, influenzando così la funzione dei podociti”, concludono gli autori. Inoltre, poiché le osservazioni nei campioni dei pazienti riflettono alcuni dei risultati del modello murino, gli autori affermano che “le conseguenze di questo studio potrebbero contribuire a nuove strategie terapeutiche per prevenire l’ albuminuria indotta dal diabete “.



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Il Triptofano può essere un marcatore per la nefropatia diabetica

Per i pazienti con diabete e insufficienza renale cronica (CKD), un livello inferiore di triptofano (Trp) è associato ad un rapido declino del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR), secondo uno studio pubblicato online il 26 giugno nel Journal of Diabetes Investigation.

Chien-An Chou, dalla Chang Gung University di Taoyuan, Taiwan, e colleghi hanno arruolato 52 pazienti con diabete nelle varie fasi della CKD. Gli autori hanno misurato i livelli sierici di 175 metaboliti, e selezionato quelli con differenze significative nel promuovere le fasi di CKD. Il cambiamento funzione renale è stata seguito a livello seriale per 12 mesi, e il risultato della funzione renale è stato confrontato con ogni metabolita selezionato in base al verificarsi di un rapido declino di eGFR.

I ricercatori hanno scoperto che 26 metaboliti sono risultati significativamente associati alla gravità di CKD. C’era un’associazione significativa per Trp con l’evento di rapido declino di eGFR (P = 0,036). Il valore predittivo più importante è stato visto per la concentrazione sierica di Trp sotto 44,20 micron, con il 55,6 per cento di sensibilità e specificità 87 per cento.

“Il Trp può essere considerato come un potenziale marker diagnostico-predittivo per la nefropatia diabetica,” scrivono gli autori.



Il rischio di nefropatia diabetica collegato a livelli elevati di sRage

I Prodotti finali avanzati della glicazione (AGE) e i loro recettori (RAGE) svolgono un ruolo importante nell’aterosclerosi accelerata nel diabete.

I livelli sierici di recettore solubile per i prodotti finali di glicazione avanzata (SRage) sono associati ad un maggior rischio di sviluppo della nefropatia diabetica (DN) nei soggetti con diabete di tipo 1, secondo uno studio pubblicato online il 19 giugno Diabetes Care.

Ronald Klein, MD, presso l’Università del Wisconsin Facoltà di Medicina e Sanità pubblica a Madison, e colleghi hanno esaminato la correlazione tra i livelli sierici di carbossimetilcellulosa lisina (CML) e SRage con il rischio di sviluppare DN nel corso di un periodo di 22 anni. I dati rilevanti sono stati riscontrati su 676 dei 2.350 partecipanti che hanno contribuito alla rilevazione dell’indagine impiegando il modello di intervallo Multistate Markov.

I ricercatori hanno scoperto che l’incidenza stimata di cinque anni di DN è stato del 15 per cento. Livelli più elevati di SRage erano significativamente associati con una incidenza di DN dopo aggiustamento per durata del diabete (HR = 1.12 per 0,2 log pg / mL). Dopo ulteriore aggiustamento per età alla diagnosi del diabete e livello di emoglobina A1c, la correlazione persisteva significativamente, così come per SRage con incidenza della malattia renale cronica (CKD) e proteinuria. Non c’era alcuna associazione significativa per il livello LMC con lo sviluppo della DN, CKD, o proteinuria. Livelli più elevati di SRage e CML sono collegati ad un aumentato rischio di morte conseguente a DN (hazard ratio, rispettivamente 1.12 e 1.08 a 0.2 log pg / mL,), dopo aggiustamento per altri fattori.

“Abbiamo trovato prove che i livelli sierici dello SRage sono modestamente ma significativamente associati con l’incidenza di DN indipendentemente da altri fattori di rischio studiati”, gli autori scrivono.



Forgiare nuove difese contro la nefropatia diabetica

Più di 660.000 persone negli Stati Uniti soffrono di malattie renali allo stadio finale, che possono essere trattate solo con dialisi o trapianto di reni. Quasi la metà di questi pazienti sviluppa la condizione come complicazione del diabete. Gli scienziati del Joslin Diabetes Center (il mio centro per la cura e la ricerca sul diabete a livello mondiale) hanno ora rivelato un percorso inaspettato per rallentare la progressione della malattia renale diabetica, mirando a un tragitto biologico che costituisce il canale principale per il metabolismo del glucosio nella cellula.

La ricerca si basa su un precedente sorprendente dprogramma di studio del Joslin, che cerca ulteriori indizi su come alcune persone vivono con diabete di tipo 1 da oltre 50 anni assieme a livelli insolitamente bassi di complicanze , dice George King, MD, Chief Scientific Officer del Joslin e Professore di Medicina presso la Harvard Medical School ( in foto). Il lavoro precedente ha documentato che tra i veterani di diabete con un controllo simile del livello di glucosio nel sangue, alcune persone avevano sviluppato malattie renali e altre no.

Descritto in un articolo su Nature, l’attuale studio ha scoperto che i meccanismi biologici potrebbero proteggere i reni dei veterani sani contro i danni causati da livelli elevati di glucosio nel sangue.

Utilizzando reni postmortem donati da generosi vecchi T1D, il team del Joslin ha esaminato i livelli di migliaia di proteine ??espresse nelle cellule renali che aiutano a filtrare il sangue e hanno confrontato i risultati dei diabetici anziani con e senza malattie renali.

Gli investigatori si aspettavano di osservare che i reni malsani dimostrassero livelli elevati di una quantità di enzimi che trasformano il glucosio nel sangue, dice King, autore corrispondente della carta. L’aumento dell’elaborazione di glucosio è stato da tempo pensato per infliggere danni ai mitocondri (i generatori di potenza delle cellule), che poi producono grandi quantità di molecole reattive di ossigeno, il che a sua volta porta alla malattia del rene.

Ma il team di Joslin ha trovato solo gli opposti – livelli molto più elevati di questi enzimi sono stati rilevati invece nei reni protetti.

Gli scienziati hanno ricavato un’altra sorpresa quando a seguito di questa scoperta con esperimenti su topi  che hanno esposto le cellule renali specializzate chiamate “podociti”, una componente chiave della filtrazione del sangue, ad alti livelli di glucosio. “Invece di avere mitocondri danneggiati, in qualche modo le cellule, quando il loro metabolismo del glucosio viene attivato, stimolano se stesse per creare nuovi mitocondri, in modo che questi funzionino meglio”, afferma King.

Successivamente, il team di ricerca ha deciso di testare i potenziali trattamenti protettivi attivando un enzima chiave nel percorso di trasformazione del glucosio. Hanno scelto un enzima conosciuto come PKM2, i cui livelli sono quasi triplicati nei reni sani rispetto ai malati nello studio e che aiutano la cellula a prendere il passo finale nella fornitura di carburante dai mitocondri. Un altro motivo per scegliere PKM2 è che i ricercatori sul cancro hanno studiato l’enzima intensamente (perché la bassa attività di PKM2 può aumentare la crescita del tumore) e creato molti strumenti di ricerca e composti di farmaci per sondare le sue azioni, dice King.

Dopo che i colleghi di Sanofi hanno fornito un composto della ricerca che attiva la PKM2, la squadra ha dimostrato che questi potrebbe fermare anomalie nei podociti del topo sia nella coltura cellulare che in due modelli di roditori diabetici .

Gli esperimenti hanno testato con successo il composto nei due modelli di topi “trattandoli proprio all’inizio del diabete o per invertire gli effetti tossici dopo tre o quattro mesi di patologia, il che è ancora più difficile”, afferma King.

L’analisi di un piccolo numero di reni da non veterani suggerisce che i meccanismi di protezione simili per la trasformazione del glucosio possono essere trovati in alcune persone con diabete di tipo 2 e diabete di tipo 1. Gli scienziati di Joslin intendono esplorare la malattia del rene attraverso un campione molto più ampio di persone con diabete per vedere se i meccanismi funzionano effettivamente in questo spettro, dice King.

“Tutto quello che possiamo fare per ritardare la progressione della malattia renale diabetica sarebbe molto utile, perché la necessità è grande e non c’è un nuovo farmaco da decenni”, aggiunge. “Questo approccio può anche aiutare a difendersi dalla retinopatia diabetica, dalla neuropatia diabetica, o da altre complicazioni del diabete”.



Da ricordare: la glicosuria è da controllare

GlicosuriaLa glicosuria è la presenza nelle urine di zuccheri: glucosio, galattosio, fruttosio, lattosio e i pentosi. I glucidi vengono filtrati nei reni attraverso i glomeruli e riassorbiti in toto lungo il tubulo prossimale.

In caso di iperglicemia, cioè di livelli sierici di glucosio aumentati (come nel diabete mellito), la capacità di riassorbimento del tubulo può risultare insufficiente, e si avrà glicosuria.

Glicemia e glicosuria sono due test complementari. Il primo ‘fotografa’ la quantità di glucosio presente nel sangue, il secondo, rilevandone assai facilmente la presenza nelle urine, segnala che nelle ultime ore la glicemia ha superato la soglia dei 180 mg/dl.

Negli ultimi anni il successo dell’automonitoraggio glicemico ha messo un po’ in ombra la glicosuria, forse perché è il test della glicemia arrivato più di recente e perché coinvolge l’elettronica, un campo che affascina un po’ tutti”, qualche medico e molti pazienti hanno preso un po’ sottogamba la glicosuria. Ma è un errore: controllare solo la glicemia è come camminare con una gamba sola: tanto è vero che nella prassi della pediatria diabetologica i due esami sono considerati necessari e complementari.

Pensare che controllare la presenza dello zucchero nelle urine è un gesto di una semplicità imbarazzante: prima di tutto perché urinare è naturale in ogni specie vivente, poi mettere una goccia nella striscia reattiva non solo non è invasivo ma consente di fare un controllo importante per capire se il nostro diabete è veramente compensato nei valori glicemici e cercare così di allontanare le complicanze e problemi ai reni (nefropatia diabetica) con il passare degli di vita con la malattia.

Il controllo della glicemia e l’esame HbA1C sono assieme alla glicosuria la terna di controlli basilari per tenere a bada il diabete.

Un tempo antico la glicosuria era addirittura l’unico controllo effettuabile tra le pareti domestiche.

Il prossimo 31 gennaio è dedicato a sensibilizzare la popolazione a non dimenticare il controllo degli zuccheri nelle urine come dei corpi chetonici; basta poco per farci del bene perché i reni sono importanti e tenere la microalbuminuria all’interno di parametri normali ci consentirà di avere una vita lunga e migliore.

Buona glicosuria a tutti!

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