L’eziologia del diabete di tipo 1 continua a essere discussa, anche se gli esperti concordano sul fatto che è probabilmente un mix di cause genetiche e ambientali. Oggi, più di 50 regioni del genoma umano sono implicate nel diabete di tipo 1.
All’interno di ciascuna regione, i ricercatori stanno identificando nuovi geni, percorsi biologici e potenziali bersagli terapeutici per l’intervento, ma una cura – o un modo per prevenire la progressione verso il diabete di tipo 1 – rimane sfuggente.
Allo stesso tempo, i casi di diabete di tipo 1 sono in aumento negli Stati Uniti Secondo il National Diabetes Statistics Report pubblicato da CDC a febbraio, il numero di persone a cui è stato diagnosticato il diabete di tipo 1 è aumentato di quasi il 30% dal 2017, con i maggiori aumenti osservati tra bambini di minoranza.
Il più alto rischio genetico per il diabete di tipo 1 è tra le persone con due aplotipi genetici specifici, ma l’incidenza della malattia sta aumentando più rapidamente tra quelle senza genotipi ad alto rischio, secondo Maria Jose Redondo, MD, PhD, MPH.
“Il grande mistero del diabete di tipo 1 è, perché succede?” Louis H. Philipson, MD, PhD, FACP, professore di medicina, direttore del Kovler Diabetes Center presso la University of Chicago School of Medicine, ed ex presidente di medicina e scienza per l’American Diabetes Association, ha dichiarato a. “Esiste una causa ambientale o una causa genetica? Le malattie autoimmuni, come gruppo, tendono a non essere così ereditabili. A volte è una sorpresa per le persone. ”
Diversi polimorfismi genetici – normali variazioni nel DNA – sono collegati ad un aumentato rischio di diabete di tipo 1. Tuttavia, queste variazioni genetiche non causano la malattia, il che significa che non tutte le persone con una variazione genetica associata al diabete continueranno a sviluppare la malattia. L’opinione attuale è che sono necessari anche fattori di rischio ambientale per innescare lo sviluppo della malattia. Nell’ultimo decennio, la ricerca a seguito di coorti di nascita, insieme a studi genetici dettagliati e dati sui fattori ambientali, ha portato a un cambiamento nella teoria di base delle cause e della patogenesi del diabete di tipo 1.
“Quando i polimorfismi genetici associati alla malattia sono stati scoperti e confermati, alcune persone hanno detto, è così, i geni per il diabete di tipo 1 sono stati scoperti e la storia finisce qui”, Riitta Veijola, MD, PhD, professore di pediatria all’Università di Oulu, Finlandia, ha dichiarato. “Ma non capiamo ancora come gli effetti di queste variazioni genetiche si traducano in qualcuno che è più incline a sviluppare il diabete di tipo 1. Questo è il lavoro svolto nell’ultimo decennio. Dobbiamo capire come funzionano questi geni di suscettibilità. Sono attivi o non attivi? Ci sono fattori ambientali che modificano l’attività di questi geni? In quali fasi dello sviluppo sono coinvolti? Non lo sappiamo. ”
Anamnesi familiare di diabete
Il rischio complessivo per il diabete di tipo 1 nella popolazione generale è dello 0,4%, ma è più elevato tra i parenti delle persone con malattia, Maria Jose Redondo, MD, PhD, MPH, professore associato di pediatria, diabete ed endocrinologia presso il Baylor College of Medicine e i colleghi hanno scritto in una recensione pubblicata nel numero di settembre 2017 di Pediatric Diabetes . Il complesso dell’antigene leucocitario umano (HLA) sul cromosoma 6p21, un gruppo di proteine ??correlate codificate dalla principale regione del complesso di istocompatibilità, contribuisce per circa il 50% a tale rischio genetico; l’associazione più forte è con i geni HLA-DRB1 e HLA-DQB1, in cui tre alterazioni di aminoacidi possono rappresentare fino al 90% del rischio di HLA. Altri loci identificati attraverso studi di associazione su tutto il genoma hanno un leggero effetto individuale sul rischio genetico totale per la progressione verso il diabete di tipo 1.
“Il più alto rischio genetico è per le persone che hanno entrambi [i geni] – circa il 40% delle persone con diabete di tipo 1 ha entrambi aplotipi, circa l’1% della popolazione generale”, ha detto Redondo a. “Detto questo, non tutti coloro che hanno questi aplotipi continuano a sviluppare il diabete di tipo 1 e viceversa. Alcuni non hanno nessuno di questi aplotipi ad alto rischio e continuano a sviluppare il diabete. È interessante. Vediamo come sta aumentando l’incidenza del diabete di tipo 1. Sta aumentando di più a spese di coloro che non hanno nessuno dei genotipi ad alto rischio.”
Studi gemellari e dati epidemiologici forniscono importanti informazioni sul rischio familiare per il diabete di tipo 1, secondo Stephen S. Rich, PhD, FAHA, direttore del Center for Public Health Genomics dell’Università della Virginia. I primi studi sui gemelli hanno suggerito che il diabete di tipo 1 era altamente ereditabile. Tra gemelli identici in cui un gemello ha il diabete di tipo 1, fino al 50% dei gemelli aveva anche il diabete di tipo 1, ha affermato Rich.
“Questa informazione ha suggerito che il diabete di tipo 1 non era completamente genetico, altrimenti il ??100% dei gemelli avrebbe anche il diabete di tipo 1 e che il diabete di tipo 1 non era completamente dovuto a fattori ambientali, altrimenti lo 0% dei gemelli avrebbe diabete di tipo 1 “, ha detto Rich. “Nei gemelli non identici, il rischio di diabete di tipo 1 scende al 10%. Nel diabete di tipo 2, il rischio gemellare identico è più elevato, ma ciò può essere dovuto a fattori genetici correlati all’obesità, allo stile di vita e ad altri fattori. ”
Gli studi epidemiologici forniscono maggiori informazioni sul rischio di progenie di un genitore con diabete di tipo 1, con studi che mostrano un rischio maggiore del 10% per il bambino se il padre contro la madre ha il diabete di tipo 1, ha detto Rich, mentre il rischio per un fratello di qualcuno con diabete di tipo 1 è di circa il 10%.
“Questi dati suggeriscono che il rapporto di rischio genetico per il diabete di tipo 1 nei fratelli è 16 volte più alto di qualcuno nella popolazione generale; al contrario, il rapporto di rischio genetico per il diabete di tipo 2 nei fratelli è da due a quattro volte superiore. Quindi, sebbene il diabete di tipo 1 non sia comune e non sembri funzionare in famiglia – solo il 10% di coloro che sviluppano il diabete di tipo 1 ha un parente di primo grado con diabete di tipo 1 – è ereditario ”.
Anche il diabete di tipo 1 nei gemelli può svilupparsi in momenti diversi, ha affermato Philipson.
“La mia concezione dell’ereditarietà è cambiata negli ultimi decenni”, ha affermato Philipson. “Abbiamo pensato che se un gemello avesse avuto, non ci sarebbe stata più di una probabilità 50/50 che l’altro gemello avrebbe sviluppato il tipo 1. Persone come il mio amico Kevan C. Herold, MD, mi hanno convinto che è più ereditabile di così; devi solo aspettare di più. Un gemello potrebbe avere 3 o 8 anni quando viene diagnosticato e il secondo gemello potrebbe avere 60 anni e ottenerlo. La predilezione per le malattie autoimmuni, in particolare il diabete, è più elevata di quanto pensassimo in gemelli identici, ma tra i parenti di primo grado, è certamente molto più bassa di quella che potremmo dire essere una malattia ereditaria dominante “.
Una storia familiare di diabete di tipo 1 è stata associata allo sviluppo dell’autoimmunità delle isole tra i bambini che partecipano allo studio The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) in corso, mentre una storia familiare di diabete di tipo 2 è associata alla progressione dall’autoimmunità alle isole diagnosi clinica nella coorte, Veijola ha detto.
In un’analisi di 7.479 bambini TEDDY al 31 gennaio 2016, Veijola e colleghi hanno osservato che i bambini con un padre o un fratello con diabete di tipo 1 avevano maggiori probabilità di sviluppare l’autoimmunità dell’isoletta rispetto a quelli senza padre o fratelli con diabete. Tuttavia, avere una madre con diabete di tipo 1 non era un fattore di rischio significativo per l’autoimmunità dell’isolotto.
Inoltre, i bambini TEDDY con un parente di secondo grado con diabete di tipo 2 hanno mostrato una progressione significativamente ritardata dall’autoimmunità dell’isola al diabete clinico di tipo 1 rispetto ai bambini senza tali parenti – una constatazione che è stata costantemente osservata nei bambini TEDDY in Finlandia, Germania, Svezia e Stati Uniti, ha detto Veijola.
“Riteniamo che questo sia un vero fenomeno che deve essere ulteriormente studiato”, ha detto Veijola.
La scoperta, ha affermato Veijola, crea due nuove ipotesi: che i geni di suscettibilità al diabete di tipo 2 possono influenzare la fase di progressione del diabete di tipo 1 e che le famiglie con parenti di secondo grado con diabete di tipo 2 possono modificare il loro stile di vita per prevenire il diabete di tipo 1.
Migliorare la previsione
Un’applicazione critica della genetica è quella di migliorare la previsione in modo che le strategie possano essere progettate e implementate per prevenire il diabete di tipo 1 tra le persone a rischio, Redondo ha scritto in un articolo di revisione pubblicato su Diabetes Care.
Redondo e colleghi hanno testato un punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 precedentemente sviluppato e validato che valuta 30 loci di rischio del diabete di tipo 1 (HLA e non-HLA) che predicono il rischio di malattia negli adulti. I dati preliminari di un sottogruppo di partecipanti a TrialNet suggeriscono che il punteggio del rischio genetico migliora l’attuale modello predittivo di autoanticorpi isolani, età e fattori metabolici per determinare la progressione lungo gli stadi preclinici del diabete di tipo 1. Tuttavia, Redondo ha affermato che tali risultati devono essere validati e ottimizzati prima di poter utilizzare un punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 nella pratica di ricerca.
“Abbiamo tutti questi enormi pozzi di conoscenza sulla genetica del diabete di tipo 1, ma come lo userete?” Disse Redondo. “Uno è per predire il diabete, ma il problema è, come si fa? Il punteggio di rischio genetico ci consente di inserire molte più informazioni in un singolo numero. È un enorme contributo che ci consente di integrare le informazioni e di utilizzarle effettivamente. ”
Attraverso una sovvenzione finanziata dal NIH, Redondo e colleghi stanno ora testando una versione migliorata del punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 che incorpora i dati degli autoanticorpi isolani e i parametri clinici e metabolici sull’intera coorte di osservazione TrialNet – nota come Pathway to Prevention – per identificare il migliori modelli per prevedere la progressione complessiva e in ciascuna delle fasi precliniche del diabete di tipo 1.
“Il punteggio di rischio genetico migliora la capacità di prevedere anche al di sopra del modello che avevamo prima, anche se aggiungiamo HLA”, ha detto Redondo. “Ora stiamo iniziando la seconda fase in cui stiamo genotipizzando l’intera coorte di TrialNet e osservando la convalida dei risultati e la creazione di modelli predittivi per ciascuno di questi stadi del diabete”, ha detto Redondo.
Redondo ha dichiarato che il progetto dovrebbe migliorare i risultati degli studi per prevenire il diabete di tipo 1.
“Questo progetto è innovativo perché cerca di spostare la pratica attuale proponendo di utilizzare la genetica come una strategia innovativa, economica e indipendente dal tempo per identificare le persone a rischio di diabete di tipo 1 e selezionare i candidati per le prove di intervento”, ha affermato Redondo.
Sebbene i polimorfismi a singolo nucleotide associati al diabete di tipo 1 nelle popolazioni bianche rappresentino quasi il 90% del rischio genetico, con alta sensibilità e specificità, la bassa prevalenza del diabete di tipo 1 rende il punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 di utilità limitata, Rich ha detto . Tuttavia, l’identificazione di quelli con il più alto rischio genetico può consentire un monitoraggio immunitario precoce e mirato per diagnosticare il diabete di tipo 1 mesi prima dell’inizio clinico dei sintomi, ha detto.
“Vi sono altri usi del punteggio di rischio genetico del diabete di tipo 1 in fase di sviluppo, incluso il miglioramento della diagnosi del diabete di tipo 1 rispetto ad alcune forme monogeniche di diabete, come [il diabete ad esordio della maturità dei giovani], e il miglioramento quando l’insulina potrebbe essere usato tra le persone con diabete di tipo 2 “, ha detto Rich.
Indizi dal diabete monogenico
Il diabete monogenico potrebbe essere “il miglior esempio oggi” di ciò che la medicina di precisione può offrire e potrebbe potenzialmente aiutare a informare la medicina di precisione per tutte le forme di diabete, ha affermato Philipson.
Forme monogeniche di diabete – diabete sindromico o non sindromico, neonatale permanente o con insorgenza della maturità dei giovani (MODY) – offrono la più chiara opportunità nella medicina di precisione, in quanto un singolo cambiamento nucleotidico o l’inserzione o la cancellazione genetica possono portare al diabete, Philipson disse. I test genetici, ha affermato, devono diventare uno standard di cura nel diabete e non solo qualcosa descritto negli Standard di cura ADA.
“Possiamo fare molto meglio conoscendo, in primo luogo, le molte cause di questi diversi tipi di diabete e, in secondo luogo, predire determinate sequele o altri effetti di quelle mutazioni genetiche, perché non si trovano solo nelle cellule che secernono insulina”, ha detto Philipson . “È un grande guadagno, eppure non siamo nel posto in cui le compagnie assicurative coprono abitualmente i test genetici. Questo per me è immorale. Dobbiamo spostarci dove un test genetico non è diverso dall’ottenere un test del glucosio, un test del sodio o un HbA1c. ”
Le scoperte della ricerca sul diabete monogenico hanno contribuito a illuminare percorsi chiave, recettori e fattori di trascrizione che coinvolgono l’insulina, la sua sintesi e rilascio, secondo Philipson, consentendo ai ricercatori di comprendere meglio i sistemi di controllo metabolico nell’uomo. Inoltre, molti geni mostrano sovrapposizioni nei loro contributi al diabete di tipo 1 e di tipo 2, nonché al diabete monogenico, ha affermato.
“I test genetici sono la chiave per la medicina di precisione? No “, ha detto Philipson. “Sono solo uno degli aspetti di un approccio individualizzato al diabete e al prediabete. Ad esempio, nel diabete di tipo 1, ora abbiamo il punteggio del rischio di diabete di tipo 1 che può migliorare la diagnosi “.
La sola genetica “non spiega e non può” spiegare l’incredibile aumento del diabete nel mondo, ha affermato Philipson. Tuttavia, una conoscenza più approfondita delle variazioni della genetica umana può illuminare i fattori di rischio per la malattia e portare a una migliore comprensione dell’interazione tra ambiente e genetica che è probabilmente alla base della crescente epidemia.
Il gene “della porta accanto”
Relativamente poche delle regioni del genoma associate al diabete di tipo 1 causano un cambiamento in una proteina, che potrebbe teoricamente essere bersaglio di un farmaco, ha affermato Rich. I ricercatori si stanno invece concentrando sull’impatto funzionale delle varianti genetiche associate al diabete di tipo 1 e identificando i geni che regolano.
“La maggior parte degli effetti genetici compaiono nella regolazione genica – più come la quantità di gas che si dà alla macchina per andare più veloce o più lento e non come accendere o spegnere la chiave di accensione”, ha detto Rich. “È anche il caso che una variante genetica possa ‘regolare’ più di un gene. Una variante che è maggiormente associata al rischio di diabete di tipo 1 potrebbe regolare il gene “della porta accanto”, ma anche uno “in fondo al blocco”, “in un’altra città” o “in un altro stato”. Ciò significa che potremmo essere indotti in errore ipotizzando che l’effetto genetico in ciascuno dei molti punti del genoma sia il più vicino. ”
Con il finanziamento dell’Helmsley Charitable Trust, Philipson e colleghi stanno collaborando per studiare le famiglie in cui più membri della famiglia hanno il diabete di tipo 1 o hanno più tipi di autoimmunità.
“Numerosi progetti sono in fase avanzata e sarà illuminante capire come quei geni – che svolgono un ruolo così evidente in queste famiglie – svolgono un parte in qualsiasi tipo di diabete di tipo 1 da giardino”, ha affermato Philipson. “E forse non c’è varietà da giardino. Potrebbe essere per questo che la genetica non ha funzionato così bene, perché ci sono così tante diverse cause del diabete di tipo 1 che per trovare un percorso comune, devi guardare più duramente questi geni che potrebbero non comparire in una scansione. ”
- Riferimenti:
- CENTRO PER LA PREVENZIONE E IL CONTROLLO DELLE MALATTIE. Rapporto nazionale sulle statistiche del diabete, 2020. Disponibile su: www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf . Accesso: 29 maggio 2020.
- Krischer J, et al. Lezioni apprese dallo studio The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) – Approfondimenti sul diabete di tipo 1 autoimmune precoce. Presentato a: American Diabetes Association Scientific Sessions; 22-26 giugno 2018; Orlando.
- Pociot F, et al. Lancet . 2016; doi.10.1016 / S0140-6736 (16) 30.582-7.
- Redondo MJ, et al. Cura del diabete . 2018; doi: 10,2337 / dc18-0087.
- Redondo MJ, et al. Pediatr diabete . 2017; doi: 10.1111 / pedi.12597.
- SS ricco. Curr Opinioni Endocrinol Diabetes Obes . 2017; doi: 10,1097 / MED.0000000000000347.