Gli scienziati propongono un approccio matematico per comprendere come le mutazioni genetiche influenzano le malattie, aprendo nuove strade per la ricerca e le terapie future.
Le malattie poligeniche, come il diabete di tipo 2, rappresentano un enigma complesso per i ricercatori da decenni. Queste malattie non dipendono da una singola mutazione genetica, ma piuttosto da una moltitudine di varianti sparse nel genoma umano, ognuna con un impatto minimo se considerata singolarmente. Tuttavia, nel loro insieme, queste mutazioni possono spiegare il perché alcuni individui siano più suscettibili a sviluppare una determinata malattia. Il recente lavoro degli scienziati dell’Institute of Science and Technology Austria (ISTA) potrebbe finalmente fare chiarezza su questo complesso puzzle genetico.
La ricerca, pubblicata sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ha portato allo sviluppo di un modello quantitativo basato sul concetto di “modello omnigenico”. Questo approccio innovativo, proposto dalla fisica e dottoranda Natália Ruži?ková, insieme a Michal Hledík e al professor Gašper Tka?ik, offre una nuova prospettiva su come interpretare le malattie poligeniche e le mutazioni genomiche che le influenzano. La loro intuizione apre nuove strade per comprendere meglio il funzionamento delle reti di regolazione genica, cruciali per lo sviluppo di malattie complesse.
Il Contesto Storico: Dal Progetto Genoma Umano ai GWAS
Il punto di partenza per questa rivoluzione nella comprensione delle malattie genetiche risale al Progetto Genoma Umano, lanciato nel 1990. L’obiettivo era ambizioso: mappare e decodificare completamente il DNA umano per scoprire come le variazioni genetiche influenzassero la salute e lo sviluppo di malattie. Dopo tredici anni di lavoro, nel 2003, il progetto fu completato, aprendo una nuova era per la medicina e la ricerca genomica.
Uno dei principali risultati di questo progetto è stato lo sviluppo degli Studi di Associazione Genomica (GWAS), che mirano a identificare varianti genetiche associate a malattie specifiche. Il principio di base dei GWAS è piuttosto semplice: i partecipanti vengono divisi in due gruppi, individui sani e malati, e i loro genomi vengono confrontati alla ricerca di differenze significative. Tuttavia, i risultati hanno portato a un’amara sorpresa: contrariamente alle aspettative iniziali, molte malattie non potevano essere spiegate da una singola mutazione genetica. Invece, centinaia o addirittura migliaia di mutazioni contribuivano al rischio di sviluppare una malattia.
Credito
ISTA
Il Modello Omnigenico: Una Nuova Prospettiva
Per affrontare questa complessità, nel 2017 Evan A. Boyle e colleghi dell’Università di Stanford hanno proposto il “modello omnigenico”, un nuovo quadro teorico che spiega perché così tanti geni contribuiscano allo sviluppo delle malattie poligeniche. Il modello suggerisce che le cellule possiedono reti di regolazione genica che collegano i geni con funzioni diverse. Di conseguenza, una mutazione in un singolo gene può avere effetti su altri geni attraverso questa rete di regolazione.
Questo concetto, sebbene rivoluzionario, non era stato ancora formalizzato matematicamente, rendendo difficile testarlo e applicarlo su larga scala. La ricerca di Ruži?ková e colleghi colma questa lacuna, introducendo una nuova formalizzazione matematica del modello omnigenico, chiamata “modello omnigenico quantitativo” (QOM). Questa innovazione rende finalmente possibile non solo identificare quali mutazioni sono associate a una malattia, ma anche comprendere il meccanismo con cui queste mutazioni influenzano le reti geniche e contribuiscono al rischio di malattia.
Credito
Natalia Ruži?ková/ISTA
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Natalia Ruži?ková/ISTA
Testare il Modello: Il Caso del Lievito
Per validare il loro modello, i ricercatori dell’ISTA hanno scelto un organismo modello ben caratterizzato: il lievito di birra, noto scientificamente come Saccharomyces cerevisiae. Questo organismo unicellulare è ampiamente utilizzato negli studi genetici grazie alla sua semplicità e alla somiglianza della sua struttura cellulare con quella degli organismi complessi, compresi gli esseri umani. Il lievito è inoltre dotato di reti di regolazione genica ben comprese, rendendolo un soggetto ideale per testare il nuovo modello.
Utilizzando il modello QOM, i ricercatori sono stati in grado di prevedere con precisione i livelli di espressione genica nel lievito e di mappare come le mutazioni si propagano attraverso le reti regolatrici. Queste previsioni si sono dimostrate altamente accurate, identificando non solo i geni rilevanti, ma anche quali mutazioni specifiche erano più probabilmente responsabili di determinati effetti biologici. Questo successo rappresenta un’importante prova di principio che dimostra il potenziale del modello omnigenico quantitativo per comprendere le malattie poligeniche in altri organismi, compreso l’uomo.
Un Futuro di Terapie Personalizzate?
Uno degli aspetti più innovativi del modello QOM è la sua capacità di rendere le analisi genetiche più interpretabili. Mentre i GWAS tradizionali agiscono come “scatole nere”, fornendo solo correlazioni statistiche tra mutazioni e malattie, il nuovo modello offre un quadro causale più chiaro. Questo potrebbe avere enormi implicazioni per la medicina di precisione, poiché comprendere come una mutazione specifica influisca sulle reti geniche potrebbe portare allo sviluppo di terapie più mirate.
Ad oggi, il modello è ancora lontano da un’applicazione clinica, ma i ricercatori sono fiduciosi. Se si riuscirà a comprendere meglio le reti di regolazione genica negli esseri umani, sarà possibile applicare questo modello per prevedere e trattare malattie poligeniche complesse come il diabete di tipo 2. Inoltre, potrebbe aiutare a individuare nuove opzioni terapeutiche, basate sulla manipolazione di specifiche reti geniche piuttosto che sulla correzione di singole mutazioni.
Conclusioni: Un Nuovo Orizzonte per la Genomica
Il lavoro di Natália Ruži?ková e dei suoi colleghi rappresenta un importante passo avanti nella comprensione delle malattie poligeniche. Grazie al loro modello omnigenico quantitativo, abbiamo ora uno strumento che ci permette di capire meglio come le mutazioni genetiche interagiscono tra loro e contribuiscono allo sviluppo di malattie complesse. Questo nuovo approccio promette di rivoluzionare la ricerca genomica, portando a una maggiore comprensione delle reti genetiche e, in futuro, a nuove terapie personalizzate.