Lo studio delle isole pancreatiche stimola i progressi per il trattamento del diabete
Gli scienziati del Vanderbelt Research and Training Center (VDRTC) e i collaboratori della Stanford University hanno scoperto nuovi meccanismi molecolari circa la proliferazione cellulare nelle piccole isole pancreatiche umane, informazioni che possono portare a nuovi trattamenti per il diabete.
In entrambi i tipi di diabete di tipo 1 e tipo 2, le cellule beta che producono insulina si trovano nei cluster di cellule del pancreas, conosciuti come isole pancreatiche, e sono o distrutte o diventano disfunzionali, causando carenza di insulina. L’insulina è l’ormone responsabile della regolazione dei livelli di glucosio nel sangue.
Lo studio, è una delle prime dimostrazioni della capacità di stimolare la crescita delle cellule beta umane in un modello animale vivente, è descritto in un documento pubblicato questa settimana dal Journal of Clinical Investigation .
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Gli investigatori hanno preso campioni di cellule umane pancreatiche umane ottenute in entrambi i casi da giovani di età inferiore ai 10 anni di età, e da adulti, tra i 20 e 60 anni di età. Le cellule delle isole sono state trasferite in un modello di topo senza un sistema immunitario, che ha permesso alle cellule umane di sopravvivere e di funzionare per diversi mesi. Questi tipi di isole hanno fatto aumentare i tassi di proliferazione dopo il trasferimento nel modello del topo, indicando che questa era una proprietà intrinseca delle cellule isletiche giovani e non dell’ambiente pancreatico.
Dagli studi precedenti, era noto che il tasso di crescita delle cellule beta diminuisce con l’età, e questo studio ha ulteriormente indagato quella dipendenza dall’età.
Utilizzando un analogo farmacologico di glucagone-like peptide 1 (GLP-1), un trattamento clinico comune per il diabete di tipo 2, è stato mostrato durante un periodo di quattro settimane che la proliferazione delle cellule beta è stata stimolata solo nelle cellule isletiche giovanili, ma non in le cellule adulte. Nel confronto delle cellule isolane, è stato scoperto che i recettori GLP-1 erano simili sia negli isolotti pancreatici giovanili che negli adulti, suggeriscono che i percorsi all’interno delle cellule isletiche giovani di origine umana erano responsabili della differente risposta in cellule adulte.
Per esplorare ulteriormente la proliferazione dipendente dall’età, la squadra dei ricercatori ha esaminato i percorsi di segnalazione cellulare. Un percorso è una serie di interazioni tra le molecole di una cellula che portano a un prodotto specifico o un cambiamento in una cella.
“Abbiamo scoperto che c’è una differenza nel sentiero calcineurinico tra le isole giovani e gli isolotti adulti”, ha detto il primo autore dello studio, Chunhua Dai, MD, professore associato alla ricerca nella Divisione diabete, endocrinologia e metabolismo. “Vogliamo capire questa differenza perché se arriviamo al punto, allora potremmo riuscire a ricreare isole adulte per coltivare nuove cellule beta. Se potessimo stimolare in modo sicuro quella crescita delle cellule produttrici di insulina adulte, sarebbe un grosso passo avanti.”
“Stiamo studiando queste piccole isole in un modo che non è mai stato fatto prima”, ha detto Dai. “La nostra speranza è che questo porti a una nuova visione di ciò che sta accadendo a livello molecolare in modo da poter utilizzare questa conoscenza per curare meglio il diabete”.
Il metabolismo del grasso nel corpo lo protegge dagli effetti nocivi dello zucchero
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Da diversi anni i ricercatori medici, i medici e i dietisti sanno che una dieta a basso contenuto di carboidrati e con grassi abbondanti può prevenire una serie di malattie legate all’età e promuovere in tal modo un sano invecchiamento. Ma i ricercatori di tutto il mondo non sono stati in grado di spiegare perché questo capita. Si è appena ragionevolmente certi che il metabolismo energetico e i suoi intermediari chimici (metaboliti) svolgono un ruolo centrale.
Un team interdisciplinare di ricercatori dell’università di Aarhus ha trovato più che di un semplice pezzo importante del puzzle: un pezzo che suggerisce come il mosaico rappresentato dal nostro metabolismo sembra un po’ diverso da quello che la scienza ha finora creduto. Questo è anche il motivo per cui l’articolo del gruppo di ricerca ha ottenuto la copertina della rivista Cell Chemical Biology.
A livello generale, i ricercatori hanno scoperto che il metabolismo dei grassi nelle cellule si svolge simultaneamente con una disintossicazione delle sostanze nocive dello zucchero nel sangue, che può evitare i danni che possono a loro volta portare a malattie legate all’età come il diabete tipo 2, Il morbo di Alzheimer e il cancro. Ciò indica che abbiamo un sistema di disintossicazione a noi sconosciuto prima.
Chimica inaspettata
La disintossicazione avviene in un processo chimico inaspettato – perché avviene senza il coinvolgimento degli enzimi sui quali la scienza ha finora concentrato la comprensione del metabolismo e della decomposizione dello zucchero.
Il processo appena scoperto coinvolge un tipo di metabolita, il chetone acetoacetato, che origina dal metabolismo grasso del corpo, cattura e inibisce un altro tipo di metabolita, metilglyoxal, che origina dal metabolismo dello zucchero nel corpo.
Il processo è importante perché il metilglyoxal è un metabolita reattivo, cioè è tossico per le cellule. Esso svolge un ruolo importante nelle malattie legate all’età. Ciò significa che i diabetici non trattati hanno aumentato concentrazioni di zuccheri e metilglyoxal nel loro sangue. Hanno anche maggiori quantità di sostanze chetoniche.
In termini chimici, ciò che accade nel processo tra i due metaboliti fa emergere un terzo metabolita, il 3-HHD, il quale non ha gli effetti nocivi del metilglyoxal. Il team di ricerca danese è il primo a trovare il 3-HHD nel sangue da persone che non hanno avuto insulina e/o digiunato la notte prima – una condizione nota per dare chetosi.
Enorme complessità
Come suggerito sopra, lo studio aiuta a scoprire nuovi aspetti del processo metabolico negli organismi viventi.
“La ricerca precedente, in parte basata su esperimenti fatti tramite animali (topi e scimmie), dimostra che una dieta con meno zucchero e più grassi protegge da malattie come il diabete tipo 2, il morbo di Alzheimer e il cancro. Allo stesso tempo è anche noto che la metilcilossal causa malattie legate all’età. Abbiamo trovato un nuovo metabolita che evidenzia una disintossicazione chimica alternativa di metilglyoxal quando bruciamo il grasso. E’una sorprendente scoperta, in quanto i chetoni in sé possono portare al metilexilico del metabolita zucchero, dannoso. La spiegazione può essere in un delicato equilibrio tra creazione e disintossicazione. In ogni caso, ciò dimostra che i sistemi biologici sono enormemente complessi “, ha dichiarato Mogens Johannsen, professore di biologia chimica presso il Dipartimento di Medicina Forense presso l’Università di Aarhus .
Dal laboratorio agli essere umani viventi
Mogens Johannsen non dubita del valore della ricerca sul ruolo dei chetoni e dei metaboliti reattivi nell’invecchiamento biologico.
“Ora abbiamo la prova per di dire che i chetoni possono ridurre al minimo la quantità di metilglioxale nocivo negli organismi viventi e questa è una scoperta che si nota, in quanto coinvolge due delle sostanze più discusse nell’ambito dell’invecchiamento biologico e delle complicanze tardive del diabete. che interagiscono tra loro”, ha detto Mogens Johannsen.
Lo studio è rilevante per sviluppare trattamenti nelle persone che soffrono di complicazioni dopo l’esordio del diabete, in particolare nei pazienti con complicazioni tardive diabetiche come la neuropatia, che possono essere molto dolorose.
“Una prospettiva potrebbe essere quella di seguire una dieta con meno carboidrati e più grassi. Il grasso aiuta a incapsulare e distruggere gli zuccheri che causano il dolore”, ha dichiarato Mogens Johannsen. Anche se ha sottolineato che saranno necessari percorsi clinici per stabilire questo aspetto prima di raccomandare diete particolari.
Maniglie dell’amore bye bye
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I ricercatori hanno messo a punto un cerotto di pelle medicata che può trasformare i grassi bianchi che conservano l’energia in grassi bruni brucia calorie localmente i quali aumentano il metabolismo complessivo del corpo. La patch potrebbe essere utilizzata per bruciare le tasche di grassi indesiderati come “le maniglie d’amore” e trattare i disturbi metabolici quali: l’obesità e il diabete tipo 2, secondo i ricercatori presso la Columbia University Medical Center (CUMC) e l’Università della Carolina del Nord.
I risultati, dagli esperimenti nei topi, sono stati pubblicati oggi online in ACS Nano .
Gli esseri umani hanno due tipi di grasso. Il grasso bianco conserva l’energia in eccesso nelle grandi gocce di trigliceridi. Il grasso bruno ha piccole gocce e un elevato numero di mitocondri che bruciano grassi per produrre calore. I neonati hanno una relativa abbondanza di grasso bruno, che li protegge dall’esposizione a temperature fredde. Ma dall’età adulta, la maggior parte dei grassi bruni viene persa.
Da anni i ricercatori stanno cercando cercato delle terapie che trasformino il grasso bianco dell’adulto in grasso bruno – un processo chiamato brunimento – che può succedere naturalmente quando il corpo è esposto a temperature fredde – come trattamento per l’obesità e il diabete.
“Ci sono diversi farmaci disponibili a livello clinico che promuovono il brunimento, ma tutti devono essere somministrati come pillole o iniezioni”, ha detto il dottorando Li Qiang, co-responsabile dello studio, assistente di patologia e biologia cellulare presso il CUMC. “Questo espone tutto il corpo ai farmaci, che possono portare ad effetti collaterali come lo scombussolamento dello stomaco, guadagno di peso e le fratture dell’osso. La nostra patch di pelle sembra alleviare queste complicazioni consegnando la maggior parte dei farmaci direttamente nel tessuto grasso”.
Per applicare il trattamento, i farmaci sono prima racchiusi in nanoparticelle, ciascuna di circa 250 nanometri (nm) di diametro – troppo piccoli per essere visto da occhio nudo. (In confronto, un pelo umano è largo circa 100.000 nm.) Le nanoparticelle vengono quindi caricate in una zona di centimetro quadrato di pelle contenente dozzine di aghi microscopici. Quando applicati alla pelle, gli aghi penetrano senza sforzo la pelle e rilasciano gradualmente il farmaco dalle nanoparticelle nel tessuto sottostante.
“Le nanoparticelle sono state progettate per contenere efficacemente il farmaco e poi dissolversi gradualmente, rilasciandol nei tessuti vicini in modo sostenibile anziché diffondere velocemente il farmaco in tutto il corpo”, ha dichiarato il coordinatore dello studio Zhen Gu, PhD, professore associato di ingegneria biomedica congiunta presso l’Università del North Carolina a Chapel Hill e North Carolina State University.
Il nuovo approccio terapeutico è stato testato in topi obesi caricando le nanoparticelle con uno dei due composti noti per promuovere la brunitura: il rosiglitazone (Avandia) o il recettore beta-adrenergico recettore (CL 316243) che funziona bene nei topi ma non negli esseri umani. Ogni topo ha ricevuto somministrate due patch – una caricato con nanoparticelle contenenti il farmaco e un altro senza – che sono state disposti su entrambi i lati dell’addome inferiore. Le patch sono state applicate ogni tre giorni per un totale di quattro settimane. Ai topi di controllo sono state date due patch vuote.
I topi trattati con uno dei due farmaci avevano una riduzione del 20% del grasso sul lato trattato rispetto al lato non trattato. Hanno anche avuto significativamente più bassi livelli di glucosio a digiuno rispetto ai topi non trattati.
I test in normale topi magri hanno rivelato che il trattamento con uno dei due farmaci ha aumentato il consumo di ossigeno degli animali (una misura dell’attività metabolica complessiva) di circa il 20% rispetto ai controlli non trattati.
Le analisi genetiche hanno rivelato che il lato trattato conteneva più geni associati a grasso bruno che sul lato non trattato, suggerendo come i cambiamenti metabolici osservati e la riduzione del grasso erano dovuti ad un aumento del brunimento nei topi trattati.
“Molte persone saranno senza dubbio eccitate dall’imparare che possiamo offrire un’alternativa non invasiva alla liposuzione per ridurre le maniglie d’amore”, afferma il dottor Qiang. “Quel che è molto più importante è che la nostra patch può fornire un mezzo sicuro ed efficace per curare l’obesità e le relative patologie metaboliche come il diabete tipo 2”.
La patch non è stata testata negli esseri umani. I ricercatori stanno attualmente studiando quali farmaci o combinazioni di farmaci funzionano meglio per promuovere la brunitura localizzata e aumentare il metabolismo complessivo.
#EASD2017 La variazione del rischio genetico spiega quali persone svilupperanno il diabete di tipo 1 successivamente nella vita
Avere alcune varianti genetiche potrebbe spiegare perché le persone possono sviluppare il diabete di tipo 1 in età decisamente diverse, tra cui più tardi nella vita, afferma la nuova ricerca dell’Università di Exeter presentata alla riunione annuale dell’Associazione europea per lo studio del diabete (EASD) in corso a Lisbona, Portogallo (11-15 settembre). Lo studio è il primo a suggerire che esiste una predisposizione genetica specifica per il diabete di tipo 1 in ritardo di insorgenza.
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Il diabete di tipo 1 (T1D) è causato da un attacco autoimmune nel corpo che uccide le cellule beta che producono insulina nel pancreas, lasciando alla fine la maggior parte delle persone con una dipendenza a lungo termine dall’insulina. Di solito colpisce bambini e giovani adulti ma può influenzare i pazienti dopo i 30 anni (indicati come T1D). Il primo ministro Theresa May è un esempio di T1D ritardato, con diagnosi all’inizio del 2013 all’età di 56 anni. Spesso le persone con tardiva insorgenza di T1D si trovano ad avere loro condizione confusa con il diabete di tipo 2, molto più comune negli adulti anziani.
Alcuni gruppi di geni associati alla regolazione del sistema immunitario nell’uomo sono noti per essere legati al rischio di sviluppare T1D. I principali determinanti genetici sono gli alleli DR3 e DR4 (o varianti) di un gruppo di geni chiamati complesso HLA. Il rischio più forte si verifica quando questi alleli di rischio si verificano in coppia i quali possono essere omozigoti (DR3 / DR3 o DR4 / DR4) o genotipi eterozigoti composti (DR3 / DR4).
Questo studio è stato condotto dal dottor Nick Thomas, insieme al professor Andrew Hattersley e altri colleghi presso l’Università di Exeter Medical School, e ha cercato di indagare se persiste il rischio aumentato di T1D osservato nei bambini e nei giovani adulti con i genotipi DR3 e DR4 in età adulta.
Il gruppo ha analizzato lo sviluppo del diabete T1D in una popolazione di 120.000 individui della Biobank britannica dalla nascita all’età di 60 anni in soggetti selezionati dai più alti gruppi di HLA. Hanno trovato che anche se i più alti genotipi di rischio rappresentavano solo il 6,4% della popolazione britannica questi contribuiscono al 61% di tutti i casi di T1D. All’interno di questi gruppi ad alto rischio vi erano notevoli differenze sia nella probabilità di sviluppare T1D sia nell’età media della diagnosi.
Nei gruppi ad alto rischio HLA DR3 / DR3, DR3 / DR4 e DR4 / DR4 sono state rilevate differenze significative nella probabilità di sviluppare T1D durante la vita di una persona: rispettivamente 1,2%, 4,2% e 3,5%. Gli autori hanno scoperto che per il DR3 / DR3, DR3 / DR4 e DR4 / DR4, l’età media della diagnosi era rispettivamente di 17, 28 e 38 anni, con il 71% dei casi T1D associati al genotipo DR4 / DR4 diagnosticati in individui di età superiore a 30. Per DR3 / DR3 / solo il 26% è stato diagnosticato oltre 30, mentre per DR3 / DR4 la cifra era del 40%.
Gli autori concludono che: “Mentre tutti e tre i genotipi principali aumentano notevolmente il rischio di T1D durante tutta la vita, l’analisi della popolazione ha mostrato per la prima volta che DR4 / DR4 specificamente predispongono al T1D oltre i 30 anni di età e i vettori di questo genotipo hanno il rischio più elevato di uno sviluppo del T1D tardivo “.
Aggiungono: “Questa è una chiara evidenza che il diabete di tipo 1 dopo i trent’anni non è solo una versione ritardata del diabete di tipo 1 prima dei 30. Ulteriori lavori sono necessari per capire queste differenze”.
Mutare la flora intestinale potrebbe impedire o ritardare il diabete di tipo 1?
Le malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1 sono controllate dai nostri geni. Mentre i ricercatori sono desiderosi di scoprire quali altri fattori potrebbero contribuire a far insorgere questa malattia, un nuovo studio pubblicato dai ricercatori della Yale fornisce una prova diretta che i fattori ambientali, come i microbi che abitano i nostri intestini, possono influenzare l’incidenza della malattia.
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Per sondare la connessione microbi-diabete, la squadra di Yale ha modificato il microbiota intestinale nei topi, co-alloggiando topi diabetici non obesi con animali che ospitavano microbi alterati. Hanno trovato che i topi diabetici non obesi co-alloggiati erano meno sensibili al diabete. Questa coabitazione ha portato ad un numero crescente di cellule immunitarie note come cellule T regolatorie nell’intestino, che probabilmente contribuiscono a questo risultato benefico, secondo i ricercatori. Dando anticorpi di topi che sono stati utilizzati per il trattamento del diabete negli studi clinici umani, hanno anche osservato che lo stesso tipo di cellule T regolatorie sono aumentate. Queste cellule T erano mobili, permettendo loro di migrare verso gli organi infiammati e sopprimendo le altre cellule T patogene che causano lo sviluppo del diabete di tipo 1.
“I risultati potrebbero portare a strategie più efficaci per prevenire o trattare il diabete di tipo 1 e altre condizioni autoimmuni, promuovendo le cellule T protettive nei tessuti associati all’intestino”, ha affermato Hua Yu, uno specializzando della Yale School of Medicine e primo autore dello studio .
Il professore di immunobiologia Richard Flavell ha aggiunto: “Queste strategie potrebbero includere approcci dietetici, probiotici o farmaceutici. Ad esempio, manipolare la dieta del paziente per arricchire i batteri buoni e aumentare le cellule T regolatorie intestinali potrebbe essere di fondamentale importanza nella gestione del diabete di tipo 1 “.
La ricerca è pubblicata su PNAS.
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