Più di un quarto dei 30 milioni di persone con diabete negli Stati Uniti dipendono dalle iniezioni quotidiane di insulina per cercare di mantenere i loro livelli di glucosio nel sangue in una gamma sana. Gli scienziati stanno studiando molte tecniche per contribuire a trattare o potenzialmente addirittura curare molti di questi pazienti, aumentando le proprie “beta” cellule nel corpo che producono insulina del pancreas. Ora i ricercatori presso il Joslin Diabetes Center hanno identificato una proteina chiave prodotta nel fegato che aiuta ad accelerare la crescita di queste cellule.
“Rendere le cellule beta più funzionali è fondamentale per il trattamento di tutte le forme di diabete”, afferma Rohit N. Kulkarni, della sezione Islet Cell and Regenerative Biology del Joslin Diabetes Center e professore di medicina presso la Harvard Scuola di Medicina.
Se la sua squadra è riuscita ad utilizzare le proteine ??che normalmente circolano nel sangue umano come fattori di crescita per le cellule beta, l’approccio può progredire verso gli studi clinici più rapidamente di alcune potenziali alternative terapeutiche “, perché toglie l’incertezza di quello che un composto o molecola estranea fa ad altri tessuti del corpo “, dice il dottor Kulkarni.
Tale lavoro è stato pubblicato oggi rivista Cell Metabolism, una proteina chiamata serpinB1 può aumentare in modo significativo la crescita delle cellule beta negli esseri umani, topi e pesci zebra. I ricercatori hanno dimostrato che i livelli di serpinB1 nel sangue umano sono più elevati nelle persone con insulino-resistenza, una condizione che è un precursore nello sviluppo del diabete tipo 2. (Le persone con questa condizione possono prevenire lo sviluppo di diabete compensando e generando più cellule beta, che si trovano nei gruppi di cellule pancreatiche conosciute come “isole”, a causa degli effetti di crescita di serpinB1.)
Dr. Kulkarni, autore principale assieme Abdelfattah El Ouaamari, Ph.D., e loro colleghi hanno iniziato il loro lavoro in topi geneticamente modificati per creare la resistenza all’insulina nel fegato. In un precedente studio con questo modello di topo, aumenta la produzione di cellule beta, avevano scoperto come le proteine ??rilasciate dal fegato e che circolano nel sangue stavano guidando l’aumento della proliferazione delle cellule beta.
In questo studio, gli scienziati hanno lavorato con Joslin Wei-June Qian, Ph.D., del Pacific Northwest National Laboratories analizzando le proteine ??presenti nel plasma sanguigno da questi topi e nel liquido che circonda le loro cellule epatiche in coltura. In entrambe le analisi, i ricercatori hanno sorprendentemente trovato alti livelli di serpinB1. Il gene serpinB1 è anche altamente espresso nelle cellule epatiche.
Successivamente, il gruppo ha collaborato con Eileen Remold-O’Donnell, Ph.D., del Children Hospital of Boston, che ha un interesse di lunga data nelle serpine e il cui gruppo aveva costruito una versione sintetica della proteina serpinB1. Quando i ricercatori hanno incubato le isole umane o di topo con queste proteine, hanno notato un aumento della proliferazione delle cellule beta.
Gli scienziati sapevano come uno dei ruoli di serpinB1 è di inibire l’attività di elastasi, un enzima che taglia un componente del tessuto connettivo. Essi hanno identificato due inibitori di elastasi commerciali e scoperto in entrambi i composti raccolti l’incrementata produzione di cellule beta nelle isole di topo. Uno dei composti lo fa anche nelle isole umane. Successivamente, i ricercatori hanno trapiantato le isole umane in un topo con un sistema immunitario impoverito, insieme con una piccola pompa che ha rilasciato l’inibitore dell’elastasi per due settimane. Le cellule beta umane sono proliferate, così come le cellule beta del topo.
Per rafforzare le loro prove, i ricercatori hanno sperimentato con topi geneticamente modificati per rimuovere il gene serpinB1, esponendoli a due misure che promuovono la produzione di cellule beta nei topi normali. In un esperimento, i topi modificati hanno fatto una dieta ricca di grassi. In un secondo esperimento, i topi hanno ricevuto un composto che aumentava i livelli del glucosio nel sangue. In entrambi i casi, i topi mancanti di serpinB1 hanno prodotto meno cellule beta rispetto ai topi di controllo.
Ampliare la comprensione dei serpinB1, esaminando il suo ruolo in un organismo molto diverso, questo stanno facendo anche i ricercatori in collaborazione con il Joslin: Olov Andersson e Christos Karampelias del Karolinska Institute in Svezia su un modello di pesce zebra zebrafish che sovra esprime il gene serpinB1. Il risultato è stato un significativo incremento nella crescita delle cellule beta.
Ancora più evidente, quando ai pesci è stato dato un composto che ha distrutto tutte le loro cellule beta, gli investigatori del Karolinska potevano vedere nuove cellule beta comparire. “Questo può avere particolari implicazioni per il trattamento del diabete tipo 1, in cui la maggior parte delle cellule beta vengono eliminate”, osserva il dottor Kulkarni.
Negli esseri umani, quando gli scienziati Joslin hanno studiato un gruppo di 49 persone hanno trovato una correlazione tra insulino-resistenza ei livelli di serpinB1 circolanti nel sangue. Separatamente, hanno scoperto che una famiglia di pazienti del Joslin ha una mutazione nel gene che è associata con diabete di tipo 2, e sono seguite per vedere se questa mutazione altera la massa delle cellule beta.
Il dr. Kulkarni e suoi collaboratori ora compieranno la ricerca su di un numero più ampio di popolazione con diabete, sia per le mutazioni serpinB1 che per i livelli della proteina nel sangue. Inoltre, i ricercatori stanno esaminando come la proteina è regolata ed i meccanismi molecolari con cui aumenta la proliferazione delle cellule beta.
È importante sottolineare che le cellule beta in presenza di serpinB1 sintetico secernono insulina normalmente in risposta ai livelli di glucosio nel sangue, il che suggerisce come la proteina favorisce la crescita delle cellule beta le quali funzionano normalmente, dice il Dr. Kulkarni. Utilizzando questo metodo per far crescere le cellule si evitano anche le domande su stabilità a lungo termine incontrate nello sviluppo delle cellule beta modificando le cellule staminali o altri tipi, fa notare.
Nel complesso, identificando i fattori di crescita che circolano naturalmente nel sangue, offrono potenzialmente grandi vantaggi per la costruzione di cellule beta sane, dice, “e non vediamo l’ora di andare avanti rapidamente con il lavoro per portare il lavoro della ricerca verso l’uso clinico.”
Fornito da Joslin Diabetes Center