Un gruppo di ricerca guidato da J. Nicholas Betley dell’Università della Pennsylvania ha identificato un modo completamente nuovo in cui il cervello segnala la pienezza dopo aver mangiato. I risultati offrono un nuovo obiettivo per le terapie che potrebbero ridurre drasticamente l’eccesso di cibo.
Le persone con la sindrome di Prader Willi, una malattia genetica, hanno un appetito insaziabile. Non si sentono mai sazi, anche dopo un pasto abbondante. Il risultato può essere l’eccesso di cibo e l’obesità potenzialmente letali.
Secondo un nuovo studio, la loro fame costante risulta in parte dalla segnalazione disordinata nel cervelletto del cervello, una regione del cervello responsabile anche del controllo motorio e dell’apprendimento. Un team di ricerca internazionale che abbraccia 12 istituzioni, guidato da J. Nicholas Betley, assistente professore di biologia presso la School of Arts & Sciences, e Albert I. Chen, professore associato presso lo Scintillion Institute, a San Diego, ha utilizzato indizi di Prader Willi pazienti per guidare le indagini nei topi che hanno scoperto un sottoinsieme di neuroni cerebellari che segnalano la sazietà dopo aver mangiato.
Quando i ricercatori hanno attivato questi neuroni, l’entità dell’effetto “è stata enorme”, secondo Betley. Gli animali mangiavano con la stessa frequenza dei topi tipici, ma ciascuno dei loro pasti era del 50-75% più piccolo.
“Questo è stato strabiliante”, dice. “In effetti, è stato così strabiliante che ho pensato che fosse sbagliato.” Betley ha incoraggiato Aloysius Low, un ricercatore post-dottorato nel suo laboratorio e primo autore dello studio, a condurre una serie di altri esperimenti per garantire che l’effetto fosse reale. In quasi un anno si sono convinti.
“È incredibile che tu possa ancora trovare aree del cervello che sono importanti per i comportamenti di sopravvivenza di base che non avevamo mai implicato prima”, dice Betley. “E queste regioni del cervello sono importanti in modo robusto”.
Il lavoro, condiviso sulla rivista Nature , suggerisce che i neuroni nei nuclei cerebellari profondi anteriori del cervelletto (aDCN) sono coinvolti nell’aiutare gli animali a regolare le dimensioni del loro pasto.
Una nuova regione
Fin dal suo inizio, il laboratorio di Betley ha svelato una varietà di circuiti neurali legati al modo in cui il cervello regola l’assunzione di cibo. Quel lavoro, così come altre ricerche, ha coinvolto aree del romboencefalo e dell’ipotalmo in questo controllo. “Ma sappiamo anche che i farmaci che colpiscono l’ipotalmo e il romboencefalo non sono davvero buone terapie per l’obesità”, afferma Betley.
Con i collaboratori che studiano il cervelletto umano, Roscoe Brady del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston e Mark Halko del McLean Hospital di Belmont, Massachusetts, Betley e Chen hanno discusso della possibilità che il cervelletto possa svolgere un ruolo nella soppressione della fame. I due hanno contattato Laura Holsen del Brigham and Women’s Hospital di Boston, che ha avuto una rara serie di dati contenenti scansioni MRI funzionali, un modo per tracciare il flusso sanguigno nel cervello, dai pazienti di Prader Willi. Holsen aveva usato i dati per approfondire altre domande relative ai circuiti neurali del disturbo, ma i ricercatori hanno dato una nuova occhiata ai dati, cercando differenze nel modo in cui il cervello di questi pazienti rispondeva al cibo rispetto a un gruppo non affetto.
“Il cervelletto salta fuori”, dice Betley, “e lo stavamo tutti guardando, dicendo: ‘È vero?'”
Per quanto riguarda i topi, l’analisi trascrittomica a cellula singola ha confermato che un piccolo sottoinsieme di neuroni glutamatergici nell’aDCN erano quelli che si attivavano dopo aver mangiato. L’attivazione solo di questi neuroni aDCN ha portato gli animali a limitare drasticamente le dimensioni del loro pasto, sia che fossero stati privati ??del cibo o che gli fosse stato dato tutto il cibo che volevano in precedenza. Quando i ricercatori hanno fatto il contrario, inibendo questi stessi neuroni, i topi hanno mangiato pasti più grandi del normale. Mentre la riduzione dell’assunzione di cibo può spesso portare le persone e gli animali a compensare mangiando più cibo in seguito, gli animali stimolati con aDCN non lo hanno fatto e le misure dell’attività metabolica sono rimaste stabili.
I risultati sono stati notevoli, ma non hanno rivelato cosa stessero facendo esattamente i neuroni. Stavano semplicemente inducendo gli animali a mangiare di meno o erano coinvolti nell’aiutarli a prevedere quanto mangiare o a regolare l’alimentazione in base ad altri feedback?
Un suggerimento è venuto dal fatto che quando i topi con neuroni aDCN attivati ??hanno ricevuto un alimento meno denso di calorie rispetto alla loro dieta normale, hanno mangiato più del normale per ottenere lo stesso numero di calorie. “Questo ci ha detto che questo animale sta calcolando il numero di calorie che sta assumendo e si ferma quando pensa di averne abbastanza”, dice Betley.
Concentrandosi su un sottoinsieme di neuroni aDCN che hanno dimostrato di essere attivati ??dall’alimentazione, il team di ricerca ha approfondito il ruolo dei neuroni nella regolazione della fame e della sazietà. Negli animali affamati, questi neuroni si attivavano rapidamente e con forza dopo aver ricevuto del cibo; negli animali nutriti, i neuroni sono rimasti tranquilli.
Un pezzo del puzzle
In una serie finale di indagini, i ricercatori hanno cercato di capire come l’attività di aDCN si adattasse a ciò che era già noto sui circuiti della fame e della sazietà nel cervello. Il laboratorio di Betley aveva precedentemente studiato un gruppo di neuroni nell’ipotalmo, chiamati neuroni AgRP, che si attivano quando gli animali sono in deficit calorico e sono responsabili dell’aumento dell’alimentazione. Quando il team ha attivato questi neuroni contemporaneamente ai neuroni aDCN, i topi hanno avuto ancora una drastica riduzione dell’assunzione di cibo, suggerendo che il cervelletto sta segnalando in una via ipotalamica indipendente.
I comportamenti alimentari possono anche essere guidati dalla ricompensa e dal piacere di mangiare, e quindi Betley, Low e colleghi hanno successivamente cercato di vedere se la segnalazione della dopamina nello striato ventrale del cervello, associata ai percorsi neurali di “ricompensa”, fosse influenzata dall’attivazione di aDCN. Hanno scoperto che quando i neuroni aDCN associati a un’alimentazione ridotta sono stati attivati, la dopamina ha inondato lo striato ventrale. Questo lasciava perplessi, poiché l’aumento della segnalazione della dopamina generalmente spinge gli animali a cercare più ricompensa.
Per comprendere meglio la relazione tra la segnalazione della dopamina e l’attività aDCN, i ricercatori hanno attivato i neuroni aDSC dei topi per un’ora prima di dar loro da mangiare. Mentre i topi normalmente hanno un picco nei livelli di dopamina dopo aver ricevuto il cibo, i topi attivati ??da aDCN hanno avuto un aumento della dopamina gravemente ostacolato.
“Altre persone hanno visto che quando attivi i neuroni dopaminergici con la dopamina, o togli la dopamina, l’animale mangerà di meno”, afferma Betley. “Potrebbe esserci un principio di Riccioli d’oro, assicurandosi di mangiare quanto basta”. Troppa dopamina blocca il successivo picco di dopamina per ottenere ricompense, cambiando in definitiva il comportamento, dice.
“Pensiamo che questo sia il motivo per cui l’animale smette di mangiare”, dice Betley. “Non è più abbastanza gratificante per continuare.”
Questi risultati possono guidare strategie terapeutiche per smussare la “ricompensa” che i pazienti con sindrome di Prader Willi ottengono dal mangiare, aiutando a gestire la loro fame incontrollabile. “Siamo entusiasti di tradurre questi risultati negli esseri umani utilizzando la stimolazione cerebrale non invasiva con Holsen, Halko e Brady”, afferma Betley. Un tale approccio potrebbe anche offrire un modo per trattare l’obesità.
Nel lavoro in corso, Betley e colleghi mirano a continuare a riempire i dettagli sul controllo normativo della fame, contribuendo a un quadro generale più completo di come la fame e la sazietà sono regolate nel cervello.
Oltre a Betley, Low, Chen, Brady, Halko e Holsen, i coautori dell’articolo erano Nitsan Goldstein, Jamie RE Carty, Ju Y. Choi, Alekso M. Miller e Clara Lenherr; Jessica R. Gaunt della Nanyan Technological University, Norliyana Zainolabidin, Helen ST Ho, Alaric KK Yip e Toh Hean Ch’ng; Kuei-Pin Huang e Amber L. Alhadeff del Monell Chemical Senses Center; Nicholas Baltar e Eiman Azim del Salk Institute; le M. Sessions di ottobre della National University of Singapore; e Amanda S. Bruce e Laura E. Martin dell’Università del Kansas Medical Center. Low è il primo autore e Chen e Betley sono autori co-corrispondenti.
Lo studio è stato supportato in parte dalla National Science Foundation (Grant 1845298), dal National Institutes of Health (concede NS105555, NS111479, NS112959, MH111868, MH125995, MH116170, DK104772, DK119574, DK114104 e DK124801), Searle Scholars Program, Pew Charitable Trusts, McKnight Foundation, Klingenstein Simons Fellowship Award, American Heart Association (contributi 857082 e 17SDG33400158), American Diabetes Association (118IBS116), Whitehall Foundation, Warwick-NTU Neuroscience Programme e Singapore Ministry of Education (MOE2018-T2-1-065 e MOE2017-T3-1-002).