Un fegato quasi nuovo

La terapia di rigenerazione cellulare ripristina il tessuto epatico danneggiato più velocemente che mai

Gli scienziati del Salk migliorano la rigenerazione del fegato nei topi, il che potrebbe portare a nuovi trattamenti per le malattie del fegato

I mammiferi in genere non possono rigenerare gli organi in modo efficiente come altri vertebrati, come pesci e lucertole. Ora, gli scienziati del Salk hanno trovato un modo per ripristinare parzialmente le cellule del fegato a stati più giovani, consentendo loro di guarire i tessuti danneggiati a una velocità maggiore rispetto a quanto osservato in precedenza. I risultati, pubblicati su Cell Reports il 26 aprile 2022, rivelano che l’uso di molecole di riprogrammazione può migliorare la crescita cellulare, portando a una migliore rigenerazione del tessuto epatico nei topi.

“Siamo entusiasti di fare progressi nella riparazione delle cellule del fegato danneggiato perché, un giorno, approcci come questo potrebbero essere estesi alla sostituzione dell’intero organo stesso”, afferma l’autore corrispondente Juan Carlos Izpisua Belmonte , professore al Laboratorio di espressione genica di Salk e titolare del Sedia Roger Guillemin. “I nostri risultati potrebbero portare allo sviluppo di nuove terapie per infezioni, cancro e malattie genetiche del fegato, nonché malattie metaboliche come la steatoepatite non alcolica (NASH).”

Gli autori hanno mostrato in precedenza come quattro molecole di riprogrammazione cellulare – Oct-3/4, Sox2, Klf4 e c-Myc, chiamate anche “fattori Yamanaka” – possono rallentare il processo di invecchiamento e migliorare la capacità di rigenerazione del tessuto muscolare nei topi. Nel loro ultimo studio, gli autori hanno utilizzato i fattori Yamanaka per vedere se potevano aumentare le dimensioni del fegato e migliorare la funzionalità epatica estendendo la durata della salute dei topi. Il processo prevede la conversione parziale delle cellule epatiche mature in stati “più giovani”, che promuove la crescita cellulare.

“A differenza della maggior parte degli altri nostri organi, il fegato è più efficace nel riparare i tessuti danneggiati”, afferma il co-primo autore Mako Yamamoto, ricercatore del personale del laboratorio Izpisua Belmonte. “Per scoprire se la rigenerazione dei tessuti dei mammiferi potrebbe essere migliorata, abbiamo testato l’efficacia dei fattori Yamanaka in un modello di fegato di topo”.

Il problema che molti ricercatori nel campo devono affrontare è come controllare l’espressione dei fattori necessari per migliorare la funzione cellulare e il ringiovanimento poiché alcune di queste molecole possono causare una crescita cellulare dilagante, come accade nel cancro. Per aggirare questo problema, il team di Izpisua Belmonte ha utilizzato un protocollo del fattore Yamanaka a breve termine, in cui ai topi è stato somministrato il trattamento per un solo giorno. Il team ha quindi monitorato l’attività delle cellule epatiche parzialmente riprogrammate prelevando campioni periodici e monitorando da vicino come le cellule si sono divise nel corso di diverse generazioni. Anche dopo nove mesi, circa un terzo della durata della vita dell’animale, nessuno dei topi aveva tumori.

“I fattori Yamanaka sono davvero un’arma a doppio taglio”, afferma il co-primo autore Tomoaki Hishida, un ex borsista post-dottorato nel laboratorio di Izpisua Belmonte e attuale professore associato presso la Wakayama Medical University in Giappone. “Da un lato, hanno il potenziale per migliorare la rigenerazione del fegato nei tessuti danneggiati, ma lo svantaggio è che possono causare tumori. Siamo stati entusiasti di scoprire che il nostro protocollo di induzione a breve termine ha gli effetti positivi senza la rigenerazione migliorata e negativa e senza il cancro”.

Gli scienziati hanno fatto una seconda scoperta mentre studiavano questo meccanismo di riprogrammazione in un piatto di laboratorio: un gene chiamato Top2a è coinvolto nella riprogrammazione delle cellule del fegato ed è altamente attivo un giorno dopo il trattamento a breve termine del fattore Yamanaka. Top2a codifica per la topoisomerasi 2a, un enzima che aiuta a rompere e ricongiungere i filamenti di DNA. Quando i ricercatori hanno bloccato il gene, che ha abbassato i livelli di topoisomerasi 2a, hanno visto una riduzione di 40 volte dei tassi di riprogrammazione cellulare, portando a un numero molto inferiore di cellule giovani. Il ruolo esatto che Top2a svolge in questo processo rimane un’area di ricerca futura.

“C’è ancora molto lavoro da fare prima di poter comprendere appieno le basi molecolari alla base degli approcci di programmazione del ringiovanimento cellulare”, afferma Izpisua Belmonte. “Questo è un requisito necessario per sviluppare trattamenti medici efficaci e universali e invertire gli effetti delle malattie umane”.

Izpisua Belmonte è attualmente Direttore dell’Istituto di Altos Labs Inc., oltre ad essere professore presso il Salk Institute.

Questo lavoro è stato sostenuto da una borsa di studio della Uehara Memorial Foundation UCAM e dalla Fundacion Dr. Pedro Guillen.

Altri autori includevano Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves e Pradeep Reddy di Salk; Guang-Hui Liu e Jing Qu dell’Accademia cinese delle scienze; Michael Holmes, Fei Yi e Raymond D. Hickey di Ambys Medicines; Pedro Guillen Garcia della Clinica CEMTRO; Estrella Nuñez Delicado dell’Universidad Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells e Josep Campistol della Clinica Ospedaliera di Barcellona; e Akihiro Asai del centro medico dell’ospedale pediatrico di Cincinnati.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:
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