I ricercatori rivelano come le cellule beta pancreatiche rispondono a un ambiente infiammatorio e le sue implicazioni nello sviluppo del diabete di tipo 1.
I ricercatori Lorenzo Pasquali e Mireia Ramos-Rodríguez hanno recentemente pubblicato su Nature Genetics i risultati di uno studio sui meccanismi che causano una risposta infiammatoria per innescare la morte delle cellule beta del pancreas, portando all’insorgenza del diabete di tipo 1 (T1D). L. Pasquali è un ricercatore di Ramon y Cajal presso l’Istituto di ricerca sulla leucemia di Josep Carreras (IJC), affiliato con CIBERDEM e l’Istituto di ricerca tedesco Trias i Pujol (IGTP), dove dirige il gruppo di genomica della regolazione endocrina. Mireia Ramos-Rodríguez, la prima autrice dell’articolo, è una studentessa nel gruppo Endocrine Regulatory Genomics. Lo studio è stato condotto in collaborazione con Decío Eizirik dell’ULB (Bruxelles, Belgio).
Nel T1D, il sistema immunitario distrugge selettivamente le cellule beta del pancreas, privando la capacità di questo organo di produrre insulina e controllare la glicemia. Nella ricerca del motivo per cui alcune persone sviluppano T1D, i ricercatori hanno identificato più di 60 regioni sul genoma in cui vi sono varianti genetiche associate a un rischio maggiore di sviluppare T1D, ma le loro funzioni non sono ancora note. Inoltre, la maggior parte di queste varianti si trova in sequenze di DNA che non codificano per le proteine ??e vengono scartate come “DNA spazzatura”.
L’attacco immunitario contro le cellule beta del pancreas è orchestrato dalle cellule T e B, cellule del sistema immunitario. Queste cellule si infiltrano nelle isole pancreatiche in cui vivono le cellule beta e, rilasciando citochine e chemochine, “dialogano” con le cellule beta che producono insulina. Qualche equivoco in questo “dialogo” è ciò che alla fine fa perdere le cellule beta chee muoiono. Per testare i meccanismi alla base di questo stadio iniziale della malattia, il gruppo ha analizzato i cambiamenti nell’espressione genica, nella produzione di proteine ??e nella struttura del DNA nelle cellule beta esposte a citochine infiammatorie.
Solo circa il due percento del genoma contiene sequenze che corrispondono a geni che si tradurranno in proteine ??vitali. Al contrario, si riteneva che molte parti più vaste del DNA che non codificassero per i geni non avessero alcuna funzione. Gli scienziati stanno scoprendo sempre più che queste regioni sono significative e ricche di sequenze regolatorie che agiscono come “interruttori” e controllano quali geni siano attivati ??e disattivati.
Il gruppo ha scoperto che l’esposizione alle citochine infiammatorie modifica la regolazione dei geni nelle cellule beta e influisce sul funzionamento delle cellule. Hanno mappato circa 3.600 regioni nel DNA non codificante che si attivano nelle isole pancreatiche. Hanno anche osservato che l’esposizione a citochine infiammatorie induce cambiamenti nel ripiegamento del DNA, permettendo a queste regioni non codificanti di entrare in contatto con i loro geni bersaglio. Di conseguenza, migliaia di geni vengono attivati ??e tradotti in proteine.
Il team ha scoperto che varianti genetiche correlate ad un aumentato rischio di sviluppare T1D si trovano in queste regioni del genoma appena mappate. “Le varianti di DNA in tali elementi regolatori possono influenzare la capacità delle cellule produttrici di insulina di reagire a un ambiente infiammatorio”, afferma il dott. Pasquali, “questa conoscenza ci permetterà di comprendere i meccanismi dettagliati con cui specifiche varianti di DNA predispongono al diabete di tipo 1 “. Aggiunge.
Il gruppo di Pasquali ha usato un modello di particolare interesse, poiché imita le condizioni che le cellule dell’isolotto potrebbero sperimentare nelle prime fasi del T1D. Gran parte del rischio genetico T1D ha dimostrato di influenzare le cellule immunitarie, rafforzando il loro ruolo nello sviluppo della malattia. È stato dimostrato che le stesse cellule isolane hanno geni che controllano i passaggi critici nel rispondere ai segnali di pericolo e al sistema immunitario innato. Tuttavia, il collegamento tra regolazione del gene isolotto e rischio T1D non ha prodotto risultati significativi fino ad ora. Questi nuovi dati aprono la porta alla scoperta di meccanismi molecolari che agiscono nelle cellule delle isole del pancreas.
Ora che il gruppo ha mappato gli interruttori che attivano i geni e rispondenti a un ambiente infiammatorio nelle isole pancreatiche, sarà molto più semplice testare diverse ipotesi su come le varianti genetiche comuni influenzano le cellule delle isole nel T1D. Il lavoro futuro potrebbe esaminare diversi modi in cui il sistema immunitario stresserà le cellule beta nelle fasi successive della malattia, ad esempio.
“Questi risultati potrebbero applicarsi ad altre malattie”, afferma Mireia Ramos-Rodríguez. “In molti casi, non capiamo perché le cellule immunitarie attaccano un determinato tipo di cellula. La dissezione di elementi regolatori negli stimoli rilevanti per la malattia ci avvicina alla comprensione dei meccanismi molecolari non solo del T1D ma anche di altre malattie autoimmuni”.