Nuovi dati mostrano come i primi episodi di iperglicemia possano avere effetti a lungo termine
DUARTE, California – Per le persone con diabete, complicanze vascolari come la malattia renale e l’aterosclerosi, che possono portare a cattive condizioni di salute e persino alla morte, sono osservate a tassi più elevati. In un nuovo studio su Nature Metabolism, i ricercatori guidati da Rama Natarajan, Ph.D. di City of Hope, professoressa universitaria e ricercatrice sul diabete, hanno identificato per la prima volta un meccanismo alla base della memoria metabolica e il suo coinvolgimento nello sviluppo di tali complicanze.
Passati episodi di scarso controllo glicemico possono comportare complicazioni prolungate a lungo termine per le persone con diabete, anche se sono in grado di istituire un buon controllo glicemico in seguito nella vita. Questo fenomeno si chiama memoria metabolica, ma il modo in cui funziona non è ben compreso.
“Mentre il legame tra epigenetica e diabete e le relative complicanze è stato segnalato in precedenza, questo è il primo studio su larga scala nel diabete di tipo 1 che mostra che una storia precedente di alti livelli di glucosio può causare cambiamenti persistenti nella metilazione del DNA per facilitare la memoria metabolica e innescare il futuro complicazioni diabetiche “, ha detto Natarajan, autore senior dello studio, che è anche professore e presidente del Dipartimento di complicanze e metabolismo del diabete presso l’ Istituto di ricerca sul diabete e sul metabolismo presso City of Hope . “Questo studio fornisce la prima prova sull’uomo a supporto del legame tra metilazione del DNA nelle cellule infiammatorie e staminali, storia di zucchero nel sangue di un paziente e sviluppo di complicazioni future.”
Natarajan e i suoi colleghi hanno collaborato con il punto di riferimento nella ricerca negli USA dal Diabetes Control and Complications Trial / Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (DCCT / EDIC) studio clinico di pazienti diabetici di tipo 1 per esaminare il ruolo dell’epigenetica nella memoria metabolica. L’epigenetica si riferisce a cambiamenti ereditabili nell’espressione genica e nei fenotipi che si verificano senza cambiamenti nel codice genetico della persona. Cambiamenti epigenetici si verificano sulla cromatina che tiene insieme il nostro DNA nel nucleo e, in generale, queste alterazioni sono indotte da cambiamenti negli stili di vita e nell’ambiente.
I ricercatori guidati da Zhuo (Nancy) Chen, autore principale dello studio e scienziato dello staff del laboratorio di Natarajan, hanno profilato la metilazione del DNA, un tipo di modifica epigenetica, in campioni di DNA di sangue archiviato di 500 partecipanti iscritti al DCCT / EDIC. Hanno quindi confrontato la metilazione del DNA con la loro storia glicemica e il futuro sviluppo di complicanze. Il team ha scoperto che una precedente storia di iperglicemia può indurre cambiamenti persistenti di metilazione del DNA nelle cellule del sangue e delle cellule staminali in loci chiave, che sono trattenuti epigeneticamente in alcune cellule per facilitare la memoria metabolica, probabilmente modificando l’attività di potenziamento dei geni vicini.
Questo studio completo ha sistematicamente confrontato gli stati epigenetici di un gran numero di soggetti diabetici di tipo 1 con la loro storia glicemica e futuro sviluppo di complicanze diabetiche chiave tra 18 anni, ha detto Natarajan. Sebbene i meccanismi epigenetici siano stati implicati nelle complicanze diabetiche prima di utilizzare modelli sperimentali o studi di associazione a livello di epigenoma, il ruolo di mediazione diretta della metilazione del DNA nella memoria metabolica e lo sviluppo di complicanze future non era stato studiato sistematicamente.
Natarajan afferma che i risultati dello studio potrebbero portare allo sviluppo di segni epigenetici come potenziali biomarcatori per la crescita di complicanze diabetiche e la memoria metabolica, il che contribuirebbe a facilitare un intervento precoce e prevenire la progressione a gravi complicanze. Inoltre, i dati possono fornire nuove informazioni sui meccanismi della memoria metabolica relativi alle regioni e ai geni specifici interessati dalla metilazione del DNA e questi geni potrebbero anche essere potenziali bersagli farmacologici. In effetti, Natarajan sta collaborando attivamente con Nagarajan Vaidehi, Ph.D., direttore del Dipartimento di medicina computazionale e quantitativa di City of Hope, e il suo gruppo per utilizzare nuovi metodi di screening computazionale per identificare gli inibitori di piccole molecole che colpiscono le molecole identificate nell’attuale studio per aiutare nel trattamento delle complicanze e della memoria metabolica.
Numerosi altri studi di follow-up sono in corso nel laboratorio di Natarajan, tra cui collaborazioni con scienziati sia all’interno che all’esterno di City of Hope. In questo studio, lei e il suo team hanno eseguito associazioni tra metilazione del DNA e due principali complicanze diabetiche: la retinopatia, che può portare alla cecità, e la nefropatia, che può portare a insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto. Chen e Natarajan hanno ora in programma di studiare le associazioni con altre complicazioni a lungo termine del diabete di tipo 1 e di valutare la metilazione del DNA come biomarcatore per prevedere lo sviluppo di complicanze.
“Inoltre, il nostro team sta espandendo lo studio dello stesso gruppo di pazienti impiegato nella ricerca pubblicata in Nature Metabolism usando il sequenziamento del bisolfito del genoma intero per esaminare i cambiamenti epigenetici su tutto il genoma”, ha detto Natarajan. “L’obiettivo è quello di scoprire ulteriori regioni in cui la metilazione del DNA è associata alla memoria metabolica o allo sviluppo di complicanze oltre a quelle scoperte nel presente documento.”
Natarajan e il suo team stanno anche continuando a collaborare con due coautori del documento in Nature Metabolism , Arthur D. Riggs, Ph.D., Samuel Rahbar Chair in Diabetes & Drug Discovery e direttore del Diabetes & Metabolism Research Institute at City of Hope, e Joshua Tompkins, Ph.D., assistente professore di ricerca nel Dipartimento di complicanze e metabolismo del diabete, per esaminare la metilazione del DNA a livello di singola molecola e valutare anche approcci di ingegneria epigenetica per invertire la memoria metabolica.