I mini-reni generati in laboratorio aiutano a comprendere il legame tra diabete e COVID-19

Mini organoidi renali: uno strumento prezioso per studiare il legame tra diabete e COVID-19

CATALOGNA

• In una collaborazione internazionale, i ricercatori guidati da Nuria Montserrat, professore di ricerca dell’ICREA presso l’IBEC, hanno generato mini-reni umani che simulano il rene di una persona con diabete nelle prime fasi della malattia. Questi mini-reni diabetici aprono le porte allo studio, tra gli altri, della relazione tra diabete e COVID-19. 

• I ricercatori hanno dimostrato che i mini-reni diabetici hanno una maggiore suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2, nonché prove genetiche per il ruolo essenziale del recettore ACE2 nel COVID-19. Queste osservazioni sono state confermate nelle cellule renali di pazienti diabetici. 

• Inoltre, hanno identificato che la programmazione metabolica causata dal diabete è critica e aumenta la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 nel rene. Questi risultati possono portare all’identificazione di nuovi interventi nella patogenesi del COVID-19 che prendono di mira il metabolismo energetico.

Da due anni migliaia di scienziati e medici in tutto il mondo stanno lavorando per capire come si sviluppa il COVID-19 e quale relazione ha con altri tipi di malattie. Vari studi indicano che le persone con diabete hanno maggiori probabilità di sviluppare COVID-19 grave, nonché che oltre il 20% dei pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19 soffre di danno renale acuto. Tuttavia, fino ad oggi, non si sapeva quale fosse il fattore che ha causato ciò.

Ora, un team internazionale guidato da Nuria Montserrat, professore di ricerca ICREA presso l’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) e ricercatore principale del gruppo “Pluripotenza per la rigenerazione degli organi”, in collaborazione, tra gli altri, con ricercatori dell’Università della Florida, il Life Sciences Institute dell’Università della British Columbia in Canada, il Karolinska Institutet e il Karolinska University Hospital in Svezia hanno utilizzato la bioingegneria per sviluppare mini-reni che simulano il rene di una persona nelle prime fasi del diabete.

In questa collaborazione internazionale i ricercatori hanno fornito, per la prima volta, l’uso di organoidi renali per comprendere le prime fasi del diabete in questo organo. Per dimostrare che il recettore ACE2 svolge un ruolo essenziale nell’infezione da SARS-CoV-2 nel rene, il team ha anche utilizzato l’ingegneria genetica per generare organoidi difettosi per altri recettori descritti fino ad oggi come gateway per il virus. Utilizzando le cellule renali dei pazienti, questo studio rivela anche il ruolo del metabolismo energetico nell’infezione da SARS-CoV-2, aprendo le porte all’identificazione di nuovi interventi terapeutici per il trattamento del COVID-19. Questo studio innovativo è stato appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell Metabolism .

I mini-reni diabetici hanno più portali di ingresso per SARS-CoV-2

Mini-reni sono stati sviluppati in laboratorio da cellule staminali umane pluripotenti. Per riprodurre l’ambiente diabetico, i ricercatori hanno sottoposto i mini-reni a condizioni di coltura che portano alla generazione di mini-reni con le stesse caratteristiche cellulari e alterazioni metaboliche di quelli che si trovano nei reni di una persona con diabete in fase iniziale.

Utilizzando diverse tecniche di biologia molecolare, come l’editing genetico, i ricercatori hanno osservato che, nei mini-reni diabetici, è l’abbondanza del recettore ACE2 che determina la suscettibilità all’infezione virale, stabilendo una relazione causale tra il diabete e la presenza di uno dei i recettori descritti finora come determinanti nell’infezione da SARS-CoV-2.

 “Il nostro modello organoide renale diabetico ci ha permesso di osservare che i mini-reni diabetici, con un numero maggiore di recettori ACE2, hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni virali”.

Elena Garreta, Istituto di Bioingegneria della Catalogna e prima coautrice dello studio

“È assolutamente imperativo comprendere i meccanismi molecolari che stanno alla base del COVID-19 più grave nei pazienti con diabete e altre comorbidità metaboliche. Lo sviluppo di un organoide renale diabetico è un grande passo avanti verso l’analisi sperimentale di come i cambiamenti metabolici possono avere un impatto sulle infezioni da SARS-CoV-2. I dati dimostrano ancora una volta che ACE2 è il recettore essenziale per SARS-CoV-2 anche in condizioni di comorbidità”.

Josef Penninger, Istituto di Biotecnologie Molecolari

Inoltre, utilizzando tecniche all’avanguardia come il sequenziamento dell’RNA, i ricercatori hanno identificato che i mini-reni diabetici hanno una firma metabolica che potrebbe spiegare perché i mini-reni diabetici vengono più infettati.

Il diabete aumenta la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule dei pazienti.

Per verificare se i risultati ottenuti con i mini-reni si osservano anche nell’organo nativo, i ricercatori hanno analizzato le cellule renali di pazienti con diabete e individui senza diabete. I dati mostrano che le cellule renali dei pazienti diabetici, allo stesso modo di quanto accade nei mini-reni, hanno più recettori ACE2 e subiscono un tasso più elevato di infezione da SARS-CoV-2. Per approfondire i meccanismi che possono spiegare tali osservazioni, i ricercatori hanno utilizzato un composto che modula lo stato metabolico delle cellule e hanno scoperto che il trattamento riduce l’infezione virale.

“Questa scoperta fa luce su un potenziale meccanismo alla base dei casi più gravi di pazienti diabetici. Questa tecnologia migliorerà la nostra capacità di studiare come il virus interagisce con i diversi organi del corpo umano”.

Ali Mirazimi, professore a contratto presso il Karolinska Institutet e uno degli autori corrispondenti dello studio.

” Abbiamo dimostrato che il virus SARS-CoV-2 è in grado di infettare direttamente le cellule del tubulo prossimale isolate dal rene umano e che il diabete rende queste cellule più soggette a infezioni “.

Megan Stanifer, prima coautrice dello studio (University of Florida)

Questa ricerca è stata sostenuta in parte dall’Istituto di Sanità Carlos III e dalla Fondazione Banco Bilbao Vizcaya attraverso finanziamenti di emergenza incentrati sull’accelerazione dello sviluppo, test e attuazione di misure per affrontare l’epidemia di COVID-19.

Articolo di riferimento:

Elena Garreta, Patricia Prado, Megan Stanifer, Vanessa Monteil, Andrés Marco, Asier Ullate-Agote, Daniel Moya-Rull, Amaia Vilas-Zornoza, Carolina Tarantino, Juan Pablo Romero, Gustav Jonsson, Roger Oria, Alexandra Leopoldi, Astrid Hagelkruys, Maria Gallo, Federico González, Pere Domingo-Pedrol, Aleix Gavaldà, Carmen Hurtado del Pozo, Omar Hasan Ali, Pedro Ventura-Aguiar, Josep María Campistol, Felipe Prosper, Ali Mirazimi, Steeve Boulant, Josef M. Penninger, Nuria Montserrat. Un ambiente diabetico aumenta l’espressione di ACE2 e la suscettibilità cellulare alle infezioni da SARS-CoV-2 negli organoidi renali umani e nelle cellule dei pazienti. Cell Metabolism .