Le cellule beta nel pancreas sono responsabili della produzione dell’ormone vitale insulina. Nel diabete, queste cellule vengono distrutte o danneggiate dal punto di vista funzionale, con conseguente aumento dei livelli di zucchero nel sangue nel corpo. I ricercatori guidati dal ricercatore principale Stefan Kubicek al CeMM , il Centro di ricerca per la medicina molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze, hanno ora dimostrato che le cellule alfa, che si trovano anche nel pancreas, possono essere stimolate a produrre insulina prendendo di mira la proteina della cromatina SMNDC1 . Lo studio, pubblicato su Cell Reports , individua un nuovo meccanismo molecolare di regolazione dell’ormone insulina che svolge un ruolo essenziale per la cura del diabete
L’insulina, un ormone del pancreas, regola i livelli di glucosio nel sangue nel corpo e influenza numerosi processi metabolici sia direttamente che indirettamente. Le cellule beta sono il tipo cellulare del pancreas responsabile della produzione e della secrezione di insulina. Nel diabete di tipo 1, queste cellule beta vengono distrutte da una reazione autoimmune, ma anche nel diabete di tipo 2 la loro funzione è compromessa. La rigenerazione della massa funzionale delle cellule beta è quindi diventata uno degli obiettivi principali della ricerca sul diabete.
Le cellule beta si trovano nel pancreas, in particolare all’interno di gruppi cellulari noti come isole di Langerhans. Queste isole contengono anche altre cellule che producono ormoni – o cellule endocrine – che sono strettamente correlate alle cellule beta. Uno di questi tipi cellulari sono le cellule alfa, che producono glucagone, un ormone che contrasta funzionalmente l’insulina. Precedenti ricerche hanno dimostrato che le cellule alfa possono essere convertite in cellule beta mediante una sovraespressione genetica che coinvolge una combinazione di fattori di trascrizione. Tuttavia, questo approccio non può essere facilmente tradotto in opzioni terapeutiche.
CREDITO: Tamara Casteels, pubblicato su Cell Report 2022.
Tamara Casteels, dottoranda nel laboratorio Kubicek, ha studiato la questione fondamentale di quali fattori reprimono la produzione di insulina nelle cellule alfa, per identificare i fattori che una volta inibiti potrebbero indurre l’espressione di questo importante ormone. Si è concentrata sui leganti e sui modificatori della cromatina, che si localizzano direttamente nel DNA e quindi potenzialmente legano anche il gene dell’insulina. Rispetto ai fattori di trascrizione, le strutture di queste proteine ??della cromatina le rendono teoricamente più facili da bersagliare terapeuticamente.
La perdita di ATRX porta all’induzione dell’insulina
Tamara Casteels è stata in grado di dimostrare che la riduzione dell’espressione della proteina della cromatina SMNDC1 porta all’attivazione del gene dell’insulina nelle cellule alfa. Questo effetto è stato osservato non solo in una linea cellulare di topo, ma anche nelle isole umane primarie di Langerhans. SMNDC1 è un noto fattore di splicing che non è stato ampiamente studiato in precedenza. Stefan Kubicek spiega: “Lo splicing è una fase dell’elaborazione dell’mRNA in cui le sequenze di introni non codificanti vengono tagliate dal pre-mRNA. Abbiamo dimostrato che il knockdown di SMNDC1 porta a cambiamenti di splicing in centinaia di geni. È interessante notare che uno di questi geni codifica per il rimodellatore della cromatina ATRX, a cui si lega direttamente anche SMNDC1. Troviamo che la perdita di SMNDC1 riduce l’abbondanza sia dell’mRNA di ATRX che della proteina ATRX. Questo, a sua volta, provoca la sovraregolazione dell’importante fattore di trascrizione delle cellule beta PDX1,
Ulteriori effetti del knock-down di SMNDC1 ancora aperti
Questa pubblicazione fornisce importanti informazioni fondamentali sulla regolazione dell’insulina nelle cellule alfa. I tentativi iniziali di regolare SMNDC1 nelle cellule beta indicano inoltre che la proteina influenza anche la produzione di insulina lì. Tuttavia, prima di considerare le opportunità traslazionali riguardanti il ??potenziale uso terapeutico futuro di un knockdown SMNDC1 per la produzione di insulina, rimangono molte sfide. “La quantità di insulina indotta nelle cellule alfa dopo che SMNDC1 era stato abbattuto, è significativamente inferiore a quella indotta nelle cellule beta”, ha detto Kubicek. “E come gene essenziale, la completa perdita di SMNDC1 può compromettere la vitalità della maggior parte dei tipi di cellule”.
Per testare meglio gli effetti di dipendenza dalla dose, il ruolo di SMNDC1 in altri tessuti e il potenziale di combinazione con altri fattori che influenzano l’identità delle cellule alfa, i ricercatori del laboratorio Kubicek stanno attualmente lavorando allo sviluppo di inibitori di piccole molecole di SMNDC1.
Stefan Kubicekè entrato a far parte del CeMM nell’agosto 2010. Ha conseguito un Master in chimica organica sintetica presso l’Università tecnologica di Vienna dopo aver scritto una tesi di diploma presso l’ETH di Zurigo. Per il suo dottorato di ricerca nel laboratorio di Thomas Jenuwein presso l’Imp di Vienna, ha cambiato campo in biologia molecolare. Ha poi svolto attività di ricerca post-dottorato lavorando sulla biologia chimica con Stuart Schreiber presso il Broad Institute di Harvard e il MIT. Stefan Kubicek dirige la piattaforma di screening chimico e PLACEBO (Platform Austria for Chemical Biology), un compito per il quale è ben attrezzato sulla base della precedente esperienza di screening con Boehringer Ingelheim e presso il Broad Institute. Stefan Kubicek ha anche diretto il Christian Doppler Laboratory for Chemical Epigenetics and Antiinfectives, una partnership pubblico-privata tra CeMM, Boehringer Ingelheim e Haplogen. Il laboratorio Kubicek sta lavorando sul ruolo della cromatina nella definizione dei tipi cellulari e degli stati cellulari, in particolare gli enzimi che modificano la cromatina come bersagli letali sintetici nel cancro e nella transdifferenziazione chimica alle cellule beta produttrici di insulina. In un progetto finanziato dall’ERC, il laboratorio sta lavorando sugli enzimi metabolici nel nucleo della cellula e sta testando l’ipotesi che i metaboliti di piccole molecole modellano la struttura della cromatina e quindi controllano l’espressione genica e l’identità cellulare.
Il Centro di ricerca CeMM per la medicina molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze è un istituto di ricerca internazionale, indipendente e interdisciplinare per la medicina molecolare sotto la direzione scientifica di Giulio Superti-Furga. Il CeMM è orientato ai bisogni medici e integra la ricerca di base e le competenze cliniche per sviluppare approcci diagnostici e terapeutici innovativi per la medicina di precisione. La ricerca si concentra su cancro, infiammazione, disturbi metabolici e immunitari e malattie rare. L’edificio di ricerca dell’Istituto si trova nel campus dell’Università di Medicina e del Vienna General Hospital. cemm.at