Lo studio degli RNA non codificanti apre nuove strade per comprendere le malattie umane
I ricercatori del Center for Genomic Regulation (CRG) e dell’Imperial College London hanno trovato un interruttore che regola l’attività di un gene che causa il diabete. I risultati, pubblicati su Nature Cell Biology , evidenziano potenziali nuove vulnerabilità nella malattia e potrebbero portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
HNF1A è un gene che fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata fattore nucleare-1 alfa degli epatociti. La proteina è espressa in molti tessuti ma è particolarmente importante per il pancreas, dove svolge un ruolo nello sviluppo delle cellule beta. Le cellule beta producono l’ormone insulina, che regola i livelli di zucchero nel sangue.
Le mutazioni in HNF1A fanno sì che le cellule creino una proteina che non funziona normalmente, il che a sua volta influisce sulla funzione delle cellule beta. Ciò si traduce in individui che sviluppano una malattia nota come diabete giovanile, in cui sintomi come glicemia alta possono comparire prima che le persone raggiungano l’età di 30 anni.
Sebbene questa malattia rappresenti solo l’1% di tutti i tipi di diabete, è elevato in termini assoluti per l’elevata prevalenza del diabete nella popolazione mondiale (5-10%). L’HNF1A è anche noto per svolgere un ruolo chiave nella suscettibilità alla forma più comune della malattia, il diabete di tipo 2, insieme ad altri fattori genetici e non.
CREDITO: Miguel A Garriga/CRG
Capire come il gene HNF1A viene attivato o disattivato nelle cellule beta potrebbe avere importanti implicazioni per capire perché i difetti in questo gene portano al diabete o come potrebbe essere sfruttato per correggere il problema sottostante. Utilizzando una combinazione di modelli murini e umani, i ricercatori si sono ora concentrati su una parte enigmatica del genoma vicino a HNF1A che ha una funzione unica che non è stata descritta prima. Questo elemento regolatore del DNA funziona come un reostato; se il gene HNF1A trascrive troppo lo riduce, se il gene sta rallentando lo ricompone.
“Abbiamo coniato questo uno stabilizzatore, in contrasto con altri elementi regolatori del DNA come potenziatori, promotori e silenziatori, e chiamiamo questo particolare elemento HASTER, per stabilizzatore HNF1A”, spiega Jorge Ferrer, ricercatore senior presso il CRG e Group Leader presso CIBERDEM.
La stragrande maggioranza delle molecole di RNA sintetizzate all’interno delle cellule non codificano per le proteine. HASTER controlla la produzione di una classe di queste molecole di RNA note come RNA non codificanti lunghi (lncRNAS) “Questo è intrigante perché ci sono decine di migliaia di lncRNA nel genoma umano, la maggior parte dei quali non ha alcuna funzione nota. È molto probabile che ci siano molti lncRNA nel nostro genoma con una funzione simile a HASTER. In tal caso, potrebbero svolgere un ruolo significativo nelle malattie umane”, afferma il dottor Anthony Beucher, primo autore dello studio.
I ricercatori hanno dimostrato che le mutazioni in HASTER causano il diabete nei topi. “Questo è importante, perché dimostra che questo tipo di elemento è di fondamentale importanza, le conseguenze dell’eliminazione di HASTER sono paragonabili all’eliminazione dello stesso HNF1A. HASTER potrebbe essere un’utile maniglia per manipolare terapeuticamente HNF1A”, afferma il dott. Ferrer.
Lo studio è un esempio di come lo studio delle sequenze codificanti non proteiche in un genoma possa fornire nuovi modi per comprendere e curare la malattia. Solo l’1-2% del genoma umano è costituito da sequenze codificanti proteine. Si pensa che la restante “materia oscura” includa decine di migliaia di regioni che regolano l’espressione genica.
Dimostrando che le modifiche alla funzione di elementi regolatori del gene come HASTER possono cambiare drasticamente la funzione cellulare in modo simile all’interruzione del gene stesso, i ricercatori aprono la strada a studi futuri che esplorano il ruolo delle sequenze codificanti non proteiche nella promozione della malattia.
“Molto più spazio nel genoma umano è dedicato alla regolazione dei geni che ai geni stessi. In questo studio abbiamo validato sperimentalmente solo una regione per accertarne la funzione. È probabile che questa sia solo la punta dell’iceberg”, conclude il dottor Ferrer.
Lo studio compare sulla copertina dell’edizione di questo mese di Nature Cell Biology ed è incluso in una raccolta di articoli di riviste di ricerca Nature che discutono i recenti progressi tecnologici nella biologia dell’RNA non codificante.
“Sebbene gli RNA non codificanti fossero inizialmente considerati prodotti di degradazione del turnover e del metabolismo dell’RNA e fossero spesso trascurati, prove crescenti hanno dimostrato i loro ruoli regolatori e funzionali in diversi compartimenti cellulari e strutture macromolecolari e in un’ampia gamma di contesti che abbracciano differenziazione, malattia e metabolismo”, afferma un editoriale di accompagnamento in Nature Cell Biology .