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Diabete tipo 1: duplicando gli anticorpi con un’esca, i ricercatori mirano a prevenire il rigetto delle cellule trapiantate

I ricercatori dell’UCSF hanno sviluppato un nuovo approccio potenzialmente salvavita che potrebbe impedire agli anticorpi di innescare il rigetto immunitario delle cellule terapeutiche e trapiantate ingegnerizzate.

Il rigetto mediato dagli anticorpi , al contrario dell’attacco chimico avviato dalle cellule immunitarie , si è rivelato particolarmente difficile da risolvere, un fattore che ha frenato lo sviluppo di alcuni di questi trattamenti.

La nuova strategia, descritta nel numero di lunedì 2 gennaio 2023 di Nature Biotechnology , prevedeva l’utilizzo di un recettore “esca” per catturare gli anticorpi e toglierli dalla circolazione prima che potessero uccidere le cellule terapeutiche , che trattano come stranieri invasori . La tattica può anche essere utile per i trapianti di organi .

“Questo rigetto mediato da anticorpi è davvero difficile da superare”, ha affermato Tobias Deuse, MD, Julien IE Hoffman, MD Chair in Cardiac Surgery e autore senior dello studio. “Quindi, piuttosto che cercare di sopprimere il sistema immunitario del paziente , abbiamo cercato modi per alterare le cellule che il paziente riceverà e consentire loro di sopravvivere meglio”.

Proteggere cellule amiche ma estranee

Le terapie cellulari più apprezzate negli Stati Uniti sono le terapie con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR). Queste terapie CAR-T sono spesso utilizzate per trattare con successo forme specifiche di linfomi, un tipo di cancro spesso mortale. Ma schierarli contro i tumori solidi si è rivelato molto più difficile.

Fino a poco tempo fa, la maggior parte delle terapie CAR-T veniva effettuata utilizzando le cellule del paziente stesso, ma la fattibilità commerciale a lungo termine delle terapie cellulari di tutti i tipi si baserà su cellule “allogeniche”, cellule terapeutiche prodotte in serie e cresciute da una fonte esterna al paziente. .

Come per gli organi trapiantati, è probabile che il sistema immunitario del ricevente tratti tutte le cellule estranee, o i tessuti sviluppati da esse, come estranee e le respinga, secondo Deuse. “Siamo passati attraverso questo con il trapianto di organi , quindi sappiamo cosa sta arrivando per il trapianto cellulare”, ha detto Deuse, un cardiochirurgo che non è estraneo ai problemi causati dal rigetto immunitario . “Questo problema rischia di essere un grave ostacolo in qualsiasi tipo di trapianto di cellule allogeniche”.

Gli studi clinici sulle terapie CAR-T allogeniche hanno avuto esiti peggiori rispetto ai trattamenti derivati ??dalle cellule dei pazienti, ha osservato Deuse, aggiungendo che l’immunoterapia comporta l’ulteriore sfida di queste cellule fluttuanti che sono più esposte all’attacco immunitario rispetto a quelle in un organo trapiantato.

“Dobbiamo trovare modi migliori per proteggere queste cellule”, ha detto.

Imbrogliare gli anticorpi con un’esca

Normalmente quando un anticorpo si lega a una cellula, agisce come una sorta di tag, chiedendo a una cellula immunitaria di legarsi all’anticorpo e avviare un efficiente processo di distruzione della cellula taggata. Per fermare questa reazione a catena , Deuse e il suo team hanno ideato un metodo per catturare gli anticorpi prima che si leghino alle cellule, impedendo l’attivazione della risposta immunitaria.

I ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente tre tipi di cellule – cellule delle isole pancreatiche produttrici di insulina, cellule tiroidee e cellule CAR-T – in modo che ogni tipo producesse e mostrasse un gran numero di una proteina chiamata CD64 sulla loro superficie.

Su queste cellule ingegnerizzate, il CD64, che lega strettamente gli anticorpi responsabili di questo tipo di rigetto immunitario, ha agito come una specie di esca, catturando gli anticorpi e legandoli alla cellula ingegnerizzata, in modo che non attivassero le cellule immunitarie.

“Abbiamo visto che possiamo catturare alti livelli di questi anticorpi, il che ha portato a una protezione molto robusta per le cellule terapeutiche “, ha detto Deuse. “Questa è una chiara prova di concetto per questo approccio”.

C’è ancora molto lavoro da fare prima che l’approccio possa essere testato su cellule progettate per essere terapeutiche o cellule trapiantate, ha affermato. Sebbene tali cellule siano biologicamente sofisticate, sono anche costose e difficili da produrre.

“La mia speranza è che il nostro concetto possa contribuire allo sviluppo di cellule allogeniche universalmente utilizzabili”. disse Deuse. “Ciò renderebbe il trattamento con terapie cellulari più economico e più accessibile, mettendole alla portata di molti più pazienti”.

Altri autori dell’UCSF sono Alessia Gravina, Grigol Tediashvili e Sonja Schrepfer del Transplant and Stem Cell Immunobiology (TSI)-Lab, Raja Rajalingam del Immunogenetics and Transplantation Laboratory, Zoe Quandt della Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism. Anche Chad Deisenroth della US Environmental Protection Agency, Center for Computational Toxicology & Exposure è un autore.


Ulteriori informazioni: Tobias Deuse, Protezione delle terapie cellulari dall’uccisione mediata da anticorpi mediante sovraespressione di CD64, Nature Biotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41587-022-01540-7 . www.nature.com/articles/s41587-022-01540-7

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