I ricercatori del team del progetto Genome Dynamics presso il Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science · hanno rivelato un nuovo meccanismo che controlla la proliferazione cellulare in risposta al siero, che innesca la crescita delle cellule a riposo.
Uno dei percorsi chiave per la crescita cellulare è il percorso della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) –mTOR (bersaglio meccanicistico/mammifero della rapamicina). mTOR regola la risposta cellulare alla disponibilità di nutrienti. La disregolazione della via di segnalazione mTOR è intimamente coinvolta in molte malattie umane, in particolare nella moltitudine di diversi tumori umani. Questo percorso svolge principalmente ruoli importanti durante G1/G0, fasi preparatorie per la proliferazione. Un altro percorso chiave durante il ciclo di proliferazione, specialmente durante la fase S, è il percorso del punto di controllo dello stress di replicazione. Questo percorso protegge il genoma da potenziali danni che possono verificarsi durante il processo di replicazione del DNA. Entrambi i percorsi devono essere regolati con precisione per prevenire l’instabilità del genoma che porterebbe a una crescita incontrollata delle cellule tumorali.
Claspin è un fattore chiave che media la segnalazione del punto di controllo dello stress di replica. Riceve un segnale dalla chinasi lipidica a monte, ATR, e lo trasmette a una chinasi a valle, Chk1. Chk1 impedisce la progressione del ciclo cellulare che minaccia il genoma di fronte a forcelle di replicazione in stallo. Questi eventi nucleari non sono stati collegati alla via PI3K-mTOR che si presume si verifichi principalmente nel citoplasma, sebbene sia stata segnalata la presenza di questi ultimi fattori nei nuclei.
Gli organismi viventi sono esposti a vari tipi di stress e hanno sviluppato sistemi di risposta allo stress per affrontare queste situazioni. Nel percorso di risposta cellulare allo stress di replicazione, un segnale viene trasmesso dalla chinasi del sensore (ATR) alla chinasi effettrice (Chk1) per interrompere temporaneamente la progressione della replicazione e della divisione cellulare. Claspin è un mediatore di questo segnale, che è essenziale per la trasduzione del segnale del checkpoint.
Chi-Chun Yang, Ph.D, e Hisao Masai, Ph.D, presso il Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science hanno scoperto una nuova funzione di Claspin nel percorso di segnalazione indotto dalla nutrizione. I ricercatori hanno scoperto che Claspin è essenziale per l’attivazione della via PI3K-PDK1-mTOR e quella dei fattori a valle, nonché per la sopravvivenza cellulare durante il riavvio della crescita indotta dal siero.
Masai ha detto: “Questo è stato completamente inaspettato. Il percorso PI3K-mTOR, il principale percorso indotto dai nutrienti, è stato studiato intensamente, ma non sono noti collegamenti funzionali con gli eventi/fattori nucleari. Siamo entusiasti di sapere che Claspin svolge ruoli inaspettati ed essenziali nel percorso mTOR. I nostri studi suggeriscono anche una sorprendente somiglianza dell’attivazione mediata da Claspin del checkpoint di replicazione e della potenziale modalità della sua azione nella trasduzione del segnale indotta dalla nutrizione dalla chinasi lipidica a monte (PI3K) alle chinasi a valle (PDK1 e mTOR).”
Lo studio fornirebbe nuovi bersagli per interventi terapeutici di disordini metabolici come obesità, diabete e tumori derivanti dalla disregolazione del percorso mTOR.