Risolvere il caso della riparazione e sostituzione mitocondriale nello stress metabolico

Gli scienziati di Salk scoprono che la proteina FNIP1 collega il danno cellulare alla riparazione durante lo stress metabolico, con ampie implicazioni sulla malattia che vanno dal diabete al cancro alla neurodegenerazione

LA JOLLA (20 aprile 2023) — Gli scienziati spesso agiscono come investigatori, mettendo insieme indizi che da soli possono sembrare privi di significato ma che insieme risolvono il caso. Il professor Reuben Shaw ha trascorso quasi due decenni a mettere insieme tali indizi per comprendere la risposta cellulare allo stress metabolico, che si verifica quando i livelli di energia cellulare diminuiscono. Sia che i livelli di energia diminuiscano perché le centrali elettriche della cellula (mitocondri) stanno fallendo o per mancanza delle necessarie forniture di energia, la risposta è la stessa: sbarazzarsi dei mitocondri danneggiati e crearne di nuovi.

Ora, in uno studio pubblicato su Science il 20 aprile 2023, Shaw e il team hanno risolto il caso su questo processo di rimozione e sostituzione. Si scopre che una proteina chiamata FNIP1 è il collegamento critico tra una cellula che rileva bassi livelli di energia ed elimina e sostituisce i mitocondri danneggiati.

“Questo è un ultimo pezzo del puzzle che collega decenni di studi dai laboratori di tutto il mondo. Risolve uno degli ultimi misteri su come il segnale per creare nuovi mitocondri sia legato al segnale originale che i livelli di energia sono bassi”, afferma Shaw, autore senior e direttore del Salk’s Cancer Center. “Questa scoperta che FNIP1 è al centro della risposta allo stress metabolico ci aiuterà a comprendere l’invecchiamento sano, i tumori cancerosi, le malattie neurodegenerative e molto altro ancora. Questo è un processo cellulare fondamentale che si lega a molte malattie e sarà nei libri di testo per gli anni a venire”.

Quasi 15 anni fa, il laboratorio di Shaw ha scoperto che un enzima chiamato AMPK era responsabile dell’avvio del processo di rimozione dei mitocondri danneggiati. Successivamente, il team ha dimostrato che una parte di questo processo di rimozione è la cellula che rompe i mitocondri danneggiati in centinaia di frammenti, quindi seleziona quei frammenti per rimuovere le parti danneggiate e riutilizzare le parti funzionali. Ma la domanda rimaneva: in che modo la riparazione delle centrali elettriche danneggiate è collegata al segnale per iniziare a creare nuove centrali elettriche da zero?

Quando i mitocondri sono danneggiati o quando i livelli di zucchero (glucosio) o ossigeno diminuiscono nella cellula, i livelli di energia diminuiscono rapidamente. Dopo una diminuzione di energia di appena il 10 percento, viene attivato l’AMPK. L’AMPK comunica con un’altra proteina, chiamata TFEB, per istruire i geni a produrre 1) lisosomi (centri di riciclaggio cellulare) per rimuovere i mitocondri danneggiati e 2) mitocondri sostitutivi. Ma il modo in cui AMPK e TFEB comunicavano non era chiaro.

Quando un nuovo sospetto, FNIP1, si è unito al mistero dello stress metabolico, la risposta era finalmente a portata di mano. FNIP1 è la proteina scoperta più di recente del trio AMPK, TFEB, FNIP1. Per anni, i ricercatori sono stati in grado di collegare solo FNIP1 ad AMPK, e quindi hanno pensato che potesse essere un indizio usa e getta o una falsa pista, invece, è stato l’indizio che ha risolto il caso.

“Molti anni fa, sospettavamo che la proteina FNIP1 potesse essere importante per la comunicazione AMPK-TFEB che portava alla sintesi e alla sostituzione dei mitocondri nella cellula durante lo stress metabolico, ma non sapevamo come fosse coinvolta FNIP1”, afferma il primo autore Nazma Malik, un borsista postdottorato nel laboratorio di Shaw. “Se corretta, questa scoperta collegherebbe finalmente AMPK e TFEB, il che arricchirebbe la nostra comprensione del metabolismo e della comunicazione cellulare e fornirebbe un nuovo bersaglio per la terapia”.

Per determinare se FNIP1 fosse l’anello mancante tra AMPK e TFEB, i ricercatori hanno confrontato cellule renali umane inalterate con due tipi alterati di cellule renali umane: una che mancava completamente di AMPK e un’altra che mancava solo delle parti specifiche di FNIP1 con cui parla AMPK. Il team ha scoperto che AMPK segnala FNIP1, che poi apre il cancello per far entrare il TFEB nel nucleo della cellula. Senza FNIP1 che riceve il segnale da AMPK, il TFEB rimane intrappolato all’esterno del nucleo e l’intero processo di abbattimento e sostituzione dei mitocondri danneggiati non è possibile. E senza questa robusta risposta allo stress metabolico, i nostri corpi, insieme a molte piante e animali le cui cellule si basano anche sui mitocondri, non sarebbero in grado di funzionare in modo efficace.     

“Osservare l’evoluzione di questo progetto negli ultimi 15 anni è stata un’esperienza gratificante”, afferma Shaw, titolare della William R. Brody Chair. “Sono orgoglioso del mio team dedicato e di talento e non vedo l’ora di vedere come questa scoperta monumentale influenzerà la ricerca futura, a Salk e oltre”.

Altri autori includono Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel e Uri Maniero del Salk Institute.

Il lavoro è stato supportato dal National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 e R21 DC018237), dal Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), un’associazione americana per il cuore e premio Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000), National Cancer Institute Cancer Center del Salk Institute (CCSG P30 CA014195) e Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), Waitt Foundation, National Science Foundation (NeuroNex award 2014862) e la Fondazione Glenn.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:

Sbloccare i segreti della vita stessa è la forza trainante del Salk Institute. Il nostro team di scienziati di livello mondiale e pluripremiati spinge i confini della conoscenza in aree come le neuroscienze, la ricerca sul cancro, l’invecchiamento, l’immunobiologia, la biologia vegetale, la biologia computazionale e altro ancora. Fondato da Jonas Salk, sviluppatore del primo vaccino antipolio sicuro ed efficace, l’Istituto è un’organizzazione di ricerca indipendente e senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico: piccolo per scelta, intimo per natura e senza paura di fronte a qualsiasi sfida. Scopri di più su  www.salk.edu .