Jose C. Florez, MD, PhD
La malattia renale diabetica (DKD) rimane uno dei bisogni medici insoddisfatti più urgenti nel diabete. Tutti coloro che soffrono di diabete, indipendentemente dal tipo, sono maggiormente a rischio di DKD.
“Non sappiamo chi ha maggiori probabilità di sviluppare grave morbilità e mortalità con malattia renale diabetica”, ha affermato Jose C. Florez, MD, PhD, capo della divisione endocrino presso il Massachusetts General Hospital/Broad Institute. “Il secondo problema è che non abbiamo molti agenti per prevenire, migliorare o invertire la fisiopatologia che si verifica con DKD. Non siamo bravi a prevenire o curare la DKD, quindi molte persone finiscono per richiedere il trapianto o la dialisi, con morbilità e mortalità aggiuntive”.
La malattia renale spiega quasi tutta la mortalità in eccesso associata al diabete, ha aggiunto Katalin Susztak, MD, PhD, University of Pennsylvania. L’analisi genomica, il sequenziamento unicellulare e gli approcci epigenomici stanno scoprendo nuovi meccanismi nello sviluppo e nella progressione della DKD. I cambiamenti nella proteinuria, ad esempio, sono associati a cambiamenti nei podociti, mentre i cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare sono legati ad alterazioni nei tubuli prossimali.
“Abbiamo identificato nuovi geni e nuovi percorsi che probabilmente stanno causando DKD che potrebbero essere bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci”, ha affermato il dott. Susztak. “Se riesci a prendere di mira un percorso geneticamente guidato, hai maggiori possibilità di sviluppare un nuovo farmaco di successo”.
Katalin Susztak, MD, PhD
dott. Florez e Susztak sono due dei ricercatori che condivideranno le ultime scoperte genetiche e genomiche umane nella DKD durante il simposio Novel Mechanisms of Diabetic Kidney Disease di martedì 7 giugno. La sessione di due ore inizia alle 7:30 CT nella stanza 356 al centro congressi.
“Il modo in cui abbiamo fatto le cose negli ultimi 50 anni ovviamente non ha aiutato in termini di prevenzione del verificarsi di questa terribile complicazione”, ha affermato il dottor Florez. “Abbiamo le tecniche e i metodi analitici per essere in grado di sfruttare l’omica per darci una migliore comprensione di DKD. Non c’è dubbio che le tecnologie omiche influenzeranno il modo in cui pratichiamo la medicina tra un decennio”.
Il Dr. Florez e il suo team stanno utilizzando gli strumenti più recenti per interrogare l’intero genoma nelle persone con e senza DKD. La combinazione di un numero sufficiente di persone e delle giuste tecnologie ha già scoperto nuovi geni e percorsi che in precedenza non erano noti per svolgere ruoli nella patogenesi della DKD.
“Siamo parte di un grande consorzio internazionale che ha già identificato il percorso del collagene come un potenziale contributo al DKD”, ha affermato il dottor Florez. “Sono in corso ulteriori sforzi con campioni di dimensioni maggiori che includono partecipanti sia di tipo 1 che di tipo 2. L’obiettivo è utilizzare studi di associazione sull’intero genoma, dati di espressione e sistemi sperimentali per informare in che modo le varianti genetiche influenzano la funzione cellulare per aiutarci a capire nuovi meccanismi di malattia e potenzialmente identificare nuovi bersagli terapeutici”.
Benjamin D. Humphreys, MD, PhD
Inoltre, durante la sessione, Benjamin D. Humphreys, MD, PhD, Washington University School of Medicine, St. Louis, esplorerà le direzioni future nella terapia DKD sulla base dei risultati iniziali di uno studio preclinico che utilizza il sequenziamento unicellulare per confrontare terapie standard e due gruppi di terapia combinata: un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) più rosiglitazone e un ACE inibitore più inibizione del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).
Il Dr. Humphreys ha riscontrato diverse risposte cellulari a ciascun regime terapeutico, il che suggerisce che esiste una buona logica biologica per la terapia combinata perché le terapie colpiscono diversi tipi di cellule. La combinazione di terapie mirate a tipi cellulari non sovrapposti dovrebbe almeno essere additiva, ha affermato.
Lo studio ha anche trovato risultati inaspettati dal braccio di inibizione SGLT2. L’approccio unicellulare ha aiutato a differenziare tra gli effetti sistemici del trattamento del diabete e gli effetti specifici delle cellule dell’inibizione di SGLT2 nel rene, portando a nuove intuizioni sul meccanismo d’azione di questa classe di farmaci, ha affermato il dottor Humphreys.
“L’avvertenza è la stessa di ogni studio sui topi: i topi non sono piccoli esseri umani”, ha detto. “Stiamo cercando di progettare studi per verificare i nostri risultati su campioni umani. Questo simposio può cambiare il modo in cui pensiamo alle terapie per il DKD in generale e all’inibizione dell’SGLT2 in particolare”.