Il movimento di molecole secretorie, come ormoni ed enzimi digestivi, fuori della cellula è noto come esocitosi. Questo processo è guidato da proteine ??SNARE, che aiutano la fusione delle vescicole secretorie con la membrana plasmatica. Trentotto proteine ??SNARE umane sono stati identificate, ciascuna con la propria espressione tissutale e localizzazione intracellulare.
Una di questi SNARE, la SNAP25, è particolarmente ben caratterizzato, essere coinvolta nel rilascio di neurotrasmettitori, così come la secrezione di insulina dalle beta pancreatiche cellule . La proteina SNAP23 strettamente correlata promuove la fusione della vescicola in molte cellule non neuronali, comprese le cellule pancreatiche, sebbene il suo ruolo esatto dipende dal tipo di cellula. Il pancreas ha funzioni sia esocrine (secrezione di enzimi digestivi attraverso le condotte) che endocrine (secrezione di ormone nel sangue) e SNAP23 era noto per partecipare alla funzione endocrina delle cellule beta pancreatiche e la funzione esocrina di cellule acinose in laboratorio. Tuttavia, la funzione in vivo di SNAP23 era sconosciuta.
Per indagare su questo, un team di ricercatori guidato da Masataka Kunii, Akihiro Harada dell’Università di Osaka insieme con collaboratori in tutto il Giappone ha sviluppato due modelli di topo con il gene Snap23 specificamente eliminato sia in cellule beta che cellule acinari. Lo studio è stato riportato in The Journal of Cell Biology.
La perdita di SNAP23 nelle cellule acinari prodotte dai topi ha riportato una ridotta esocitosi di inattivi enzimi digestivi e più bassi livelli di secrezione di amilasi. Viceversa, la perdita di SNAP23 in cellule beta ha aumentato la frequenza con cui le vescicole d’insulina fuse con la membrana plasmatica, hanno aumentato la loro secrezione. Questi risultati hanno suggerito ruoli opposti per SNAP23 nel pancreas endocrino ed esocrino, a causa della somiglianza tra SNAP23 e SNAP25, i due SNARE in concorrenza tra loro per il legame di altre proteine. Tuttavia, i complessi contenenti SNAP23 sono meno stabili di quelle con SNAP25, e meno efficaci a promuovere la fusione delle vescicole con la membrana. I ricercatori hanno sfruttato questo per mostrare la rottura di SNAP23 che ha abilitato forme più complesse contenenti SNAP25 per formare processi, quali la secrezione di ormoni, a quali sono hanno affidata la fusione migliorata delle membrane delle.
Estrapolando questo, il team prevede che gli inibitori SNAP23 potrebbe essere utilizzati come un nuovo trattamento per il diabete, aumentando la secrezione di insulina. Dagli screening di una libreria di composti se ne è identificato uno, MF286, che si legava specificamente per SNAP23 ma non SNAP25. MF286 ha mostrato di aumentare la secrezione di insulina sia in vitro che in vivo, per migliorare la tolleranza al glucosio bloccando la formazione del complesso SNARE contenenti SNAP23. Ha inoltre ridotto la secrezione di amilasi da cellule acinose pancreatiche, suggerendo che potrebbe essere utilizzato per il trattamento sia della pancreatite che diabete.