Il diabete di tipo 2, un killer prolifico, e in ripida ascesa. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’incidenza della malattia è cresciuta notevolmente da 108 milioni di casi nel 1980 a oltre 400 milioni di oggi. La complessa malattia si verifica quando la delicata regolamentazione del glucosio nel corpo, un metabolita critico, si interrompe, creando una condizione di elevata glicemia nota col nome di iperglicemia. Nel corso del tempo, la condizione può danneggiare il cuore, vasi sanguigni, occhi, reni e nervi.
In un nuovo studio, Wei Liu e i suoi colleghi del Biodesign Institute uniscono un team internazionale, guidato da Beili Wu dal Shanghai Institute of Material Medicne (SIMM), Accademia Cinese delle Scienze, per esplorare una componente centrale nella regolazione del glucosio. I loro risultati hanno gettato nuova luce sulla struttura del recettore del glucagone, un target molto promettente per lo sviluppo di farmaci per il diabete tipo 2.
“Il più grande punto culminante di questo lavoro è che ora abbiamo una struttura full-length di una classe B GPCR”, dice Liu, riferendosi a un recettore sulla superficie cellulare specializzato in grado di legarsi con le molecole di segnalazione e regolazione influenza di zucchero nel sangue.
Gli scienziati del SIMM, hanno lavorato in collaborazione con diversi gruppi con sede in Cina (ShanghaiTech University, Università di Zhengzhou e Fudan University), Stati Uniti (University of Southern California, Scripps Research Institute, e Consorzio GPCR), Paesi Bassi (Vrije Universiteit Amsterdam) e Danimarca (Novo Nordisk), su di una una mappa molecolare dettagliata della intera lunghezza del recettore umano glucagone (GCGR) in complesso con un modulatore (NNC0640) e il frammento di anticorpo antigene-legante (mAb1).
La ricerca è pubblicata su Nature.
Componenti versatili
GPCR (per G-proteine ??recettori accoppiati) sono recettori specializzati che ricoprono la superficie delle cellule. Si comportano come caselle di posta elettronica per i messaggi importanti, che arrivano alla membrana esterna in forma di molecole o ligandi i quali influenzano il comportamento delle cellule e la regolamentazione vincolante.
Il recettore-ligando altera la conformazione del recettore e invia messaggi all’interno della cellula, la funzione delle cellule di guida. Le aziende farmaceutiche sperano di sviluppare nuovi farmaci che possono in modo più accurato ed efficiente legarsi con i recettori delle cellule, compresi i farmaci per il diabete che saranno in grado di fermare o ridurre la sovrapproduzione di glucosio.
I risultati del nuovo studio sono significativi perché tutte e tre le parti del recettore sono essenziali per la sua capacità di legare correttamente con le molecole bersaglio. “In precedenza avevamo risolto la struttura per questo GPCR, ma troncato l’intero dominio extracellulare, che è una parte fondamentale per il ligando di legame “, dice Liu. Inoltre, sebbene la regione del gambo contiene solo 12 amminoacidi, è fondamentale per attivare e disattivare il recettore GCGR.
Il rapporto di due ormoni
La progressione del diabete può portare a gravi complicazioni per la salute, tra cui malattie cardiache, cecità, insufficienza renale e amputazioni degli arti inferiori. Attualmente è la settima causa di morte negli Stati Uniti.
Una corretta regolazione dei livelli di zucchero nel sangue si basa su due ormoni chiave, che insieme agiscono come una sorta di termostato. Quando lo zucchero nel sangue diventa elevato al di sopra della soglia normale, l’insulina viene prodotta dalle cellule delle isole del pancreas, che agiscono per mantenere la glicemia sotto controllo.
Ma un rischio ancora maggiore per il corpo si verifica quando lo zucchero nel sangue precipita. In effetti, poco zucchero nel sangue o l’ipoglicemia può essere fatale, in quanto il glucosio è il più importante metabolita del cervello, essenziale per la sopravvivenza. In condizioni di ipoglicemia, un altro ormone, conosciuto come glucagone è prodotto da a-cellule pancreatiche. esso agisce come il principale ormone contro-regolatore, opposto all’azione dell’insulina e con l’accensione produzione di glucosio nel fegato durante il digiuno. Il glucagone influenza i tessuti bersaglio attraverso l’attivazione del recettore GCGR.
Nel diabete di tipo 2, la produzione di insulina è compromessa, il che porta allo zucchero nel sangue. Il trattamento per la malattia con l’insulina supplementare è quindi una terapia di scelta per la maggior parte dei pazienti con la malattia. Ma il diabete colpisce anche la produzione di glucagone attraverso la disregolazione del recettore GCGR, causando la sovrapproduzione di glucosio. La combinazione di deficit di insulina e di glucosio in eccesso è tipica del diabete di tipo II e richiede un approccio su più fronti per affrontare la malattia.
L’idea di puntare sul recettore GCGR con farmaci in grado di legarsi con esso e spegnerlo è stata a lungo proposto e gli esperimenti nei ratti indicano che l’approccio è buono. Molto lavoro è necessario comunque per eseguire la stessa impresa negli esseri umani. Ora, con la struttura completa del recettore in mano, le aziende farmaceutiche sono pronte a sviluppare farmaci molto più efficaci che colpiscono specificamente la produzione di glucosio, evitando effetti collaterali indesiderati.
Una migliore ricezione
Il recettore del glucagone esaminato nel nuovo studio è solo un membro di una superfamiglia di recettori cellularidella superficie GPCR. I GPCR sono il più grande e diversificato gruppo di recettori di membrana in eucarioti, (cellule recanti un nucleo, comprese le cellule umane). Segnali che possono essere rilevati dai GPCR comprendono luce, peptidi, lipidi, zuccheri e proteine.
GPCR eseguire una vasta gamma di funzioni nel corpo umano e il loro ruolo nella medicina moderna è vasto. I ricercatori stimano che tra un terzo e la metà di tutti i farmaci commercializzati agiscono legandosi ai GPCR e circa il 4 per cento di tutto il genoma umano è dedicato alla codifica per queste strutture.
I GPCR legano una serie vertiginosa di molecole di segnalazione, che condividono un’architettura comune conservata nel corso dell’evoluzione. Animali, piante, funghi, protozoi, tutti si basano su GPCR per ricevere informazioni dal loro ambiente. L’attivazione dei GPCR è coinvolta con la sensazione, la crescita, la risposta ormonale e una miriade di altre funzioni vitali.
Un certo numero di grandi aziende farmaceutiche, (tra cui Novo Nordisk, che ha fornito i composti leganti sperimentali utilizzati in questo studio), stanno ora aggressivamente perseguendo nuove terapie per il diabete in base alle dettagliate strutture del GPCR che cominciano a venire alla luce.