Per la prima volta, uno studio condotto dai ricercatori di Helmholtz Zentrum München e del Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD) mostra come gli ormoni glucocorticoidi, il cortisolo, controllano i livelli di zucchero e grassi in modo diverso durante il giorno e la notte, nutrendosi e digiunando, riposando e in attività, nel corso di 24 ore. La ricerca condotta nei topi ha scoperto che il ciclo metabolico dipendente dall’ora del giorno è alterato dall’alta dieta calorica. Poiché i glucocorticoidi sono farmaci ampiamente usati per il trattamento di malattie infiammatorie, questi risultati sono stati pubblicati su Molecular Cell e suggerisce che i pazienti magri e obesi potrebbero rispondere in modo diverso alla terapia steroidea. Infine, rivela la funzione biologica dei ritmi giornalieri della secrezione ormonale (alta prima del risveglio e dell’alimentazione, bassa durante il sonno e il digiuno), nonché i cicli giornalieri di immagazzinamento o rilascio di zuccheri e grassi nel fegato.
Ogni cellula del corpo umano è guidata da un orologio interno che segue il ritmo circadiano di 24 ore. È sincronizzato con il ciclo naturale del giorno e della notte principalmente dalla luce solare, ma anche attraverso le abitudini sociali. In un sistema sano, i glucocorticoidi ormoni dello stress sono prodotti ogni mattina dalla ghiandola surrenale. La secrezione di glucocorticoide raggiunge il picco prima del risveglio, spingendo l’organismo a utilizzare acidi grassi e zucchero come fonti di energia e permettendoci di iniziare le nostre attività quotidiane. Quando il ritmo circadiano viene interrotto (ad esempio attraverso turni di lavoro o jetlag) e / o quando il livello di glucocorticoidi si altera (ad esempio attraverso la sindrome di Cushing o l’applicazione clinica a lungo termine), può essere causata una profonda disregolazione metabolica, come l’obesità, il diabete di tipo 2 e malattia del fegato grasso. L’obiettivo del ricercatore era quello di comprendere la rilevanza di questi picchi quotidiani della secrezione dell’ormone dello stress , l’impatto di questi ormoni sul nostro “orologio interno” e il loro ruolo per i cicli quotidiani del metabolismo.
Le azioni metaboliche dei glucocorticoidi nel fegato
Per studiare le azioni metaboliche dei glucocorticoidi nel fegato, i ricercatori hanno caratterizzato l’attività del loro recettore, chiamato recettore dei glucocorticoidi, usando nuove tecniche ad alto rendimento. Hanno analizzato i fegati di topo ogni 4 ore durante il giorno e la notte. I topi erano o in condizioni normali o alimentati con una dieta ricca di grassi. Hanno quindi utilizzato tecnologie all’avanguardia in genomica, proteomica e bioinformatica per immaginare quando e dove il recettore dei glucocorticoidi esercita i suoi effetti metabolici. I ricercatori hanno analizzato l’impatto delle ondate quotidiane di rilascio di glucocorticoidi nel ciclo di 24 ore del metabolismo epatico. Potrebbero illustrare come i glucocorticoidi regolano il metabolismo in modo diverso durante il digiuno (quando i topi dormono) e durante l’alimentazione (quando sono attivi), legandosi al genoma nel tempo. Inoltre, hanno mostrato come la maggior parte dell’attività del gene ritmico è controllata da questi ormoni. Quando questo controllo viene perso (nei cosiddetti topi knockout), ne risentono i livelli ematici di zucchero e grassi. Questo spiega come il fegato controlla i livelli ematici di zucchero e grasso in modo diverso durante il giorno e la notte.
In una fase successiva, poiché il recettore dei glucocorticoidi è un bersaglio farmacologico ampiamente utilizzato nelle terapie immunitarie, hanno studiato i suoi effetti genomici dopo l’iniezione del desametasone, un glucocorticoide sintetico che attiva anche questo recettore. “Con questo esperimento”, spiega la dott.ssa Fabiana Quagliarini, “abbiamo scoperto che la risposta al farmaco era diversa nei topi obesi rispetto ai topi magri. È la prima volta a dimostrare che la dieta può cambiare le risposte ormonali e farmacologiche dei tessuti metabolici”.
Nuove intuizioni per la cronomedicina e la terapia delle malattie metaboliche
I glucocorticoidi sono un gruppo di ormoni steroidei naturali e sintetici come il cortisolo. Hanno potenti proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive che possono controllare l’attività del sistema immunitario. Ecco perché sono ampiamente sfruttati in medicina. Il principale svantaggio è che i glucocorticoidi causano anche gravi effetti collaterali in virtù della loro capacità di modulare lo zucchero e il metabolismo dei grassi: i pazienti possono sviluppare obesità, ipertrigliceridemia, fegato grasso, ipertensione o diabete di tipo 2.
“Comprendere come i glucocorticoidi controllano i cicli di 24 ore dell’attività genetica nel fegato e, di conseguenza, i livelli ematici di zucchero e grassi, fornisce nuove informazioni sulla” cronomedicina “e sullo sviluppo delle malattie metaboliche. Potremmo descrivere un nuovo legame tra stile di vita, ormoni e fisiologia a livello molecolare, suggerendo che le persone obese possono rispondere in modo diverso alla secrezione ormonale quotidiana o ai farmaci glucocorticoidi. Questi meccanismi sono la base per la progettazione di futuri approcci terapeutici “, sottolinea la prof.essa Henriette Uhlenhaut.
Uhlenhaut ha guidato il team di ricercatori dell’Istituto per il diabete e l’obesità, nonché per il diabete e il cancro presso Helmholtz Zentrum München, il Centro tedesco per la ricerca sul diabete (DZD), il Max Planck Institute of Biochemistry, la Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago e il School of Life Sciences Weihenstephan presso Technical University Munich (TUM).