CREDITO: Brooks Taylor / UCLA Life Sciences
Il progresso, dicono i ricercatori, è come la scoperta della pietra di Rosetta e potrebbe eventualmente portare a nuovi trattamenti per le malattie
Gli scienziati della vita dell’UCLA hanno identificato sei “parole” che specifiche cellule immunitarie usano per richiamare i geni della difesa immunitaria – un passo importante verso la comprensione del linguaggio che il corpo usa per gestire le risposte alle minacce.
Inoltre, hanno scoperto che l’uso scorretto di due di queste parole può attivare i geni sbagliati, provocando la malattia autoimmune nota come sindrome di Sjögren. La ricerca, condotta sui topi, è stata pubblicata questa settimana sulla rivista peer-reviewed Immunity (Cell Press).
“Le cellule hanno sviluppato un codice di risposta immunitaria, o linguaggio”, ha detto l’autore senior Alexander Hoffmann, professore di microbiologia Thomas M. Asher e direttore dell’Istituto per le bioscienze quantitative e computazionali dell’UCLA. “Abbiamo identificato alcune parole in quella lingua e sappiamo che queste parole sono importanti a causa di ciò che accade quando vengono utilizzate in modo improprio. Ora dobbiamo capire il significato delle parole e stiamo facendo rapidi progressi. È emozionante come quando gli archeologi ha scoperto la pietra di Rosetta e potrebbe iniziare a leggere i geroglifici egiziani “.
Le cellule immunitarie nel corpo valutano costantemente il loro ambiente e coordinano le loro funzioni di difesa usando parole – o codoni di segnalazione, in gergo scientifico – per dire al nucleo della cellula quali geni attivare in risposta a invasori come batteri e virus patogeni. Ogni codone di segnalazione è costituito da diverse azioni successive di una proteina legante il DNA che, quando combinate, provocano la corretta attivazione del gene, più o meno allo stesso modo in cui i successivi segnali elettrici attraverso un filo telefonico si combinano per produrre le parole di una conversazione.
I ricercatori si sono concentrati sulle parole usate dai macrofagi, cellule immunitarie specializzate che liberano il corpo da particelle potenzialmente dannose, batteri e cellule morte. Utilizzando tecniche di microscopia avanzate, hanno “ascoltato” i macrofagi in topi sani e hanno identificato sei parole-codoni specifiche correlate a minacce immunitarie. Hanno poi fatto lo stesso con i macrofagi di topi che contenevano una mutazione simile alla sindrome di Sjögren negli esseri umani per determinare se questa malattia deriva dall’uso difettoso di queste parole.
“In effetti, abbiamo trovato difetti nell’uso di due di queste parole”, ha detto Hoffmann. “È come se invece di dire:” Rispondi all’attaccante in fondo alla strada “, le celle dicessero erroneamente:” Rispondi all’attaccante in casa “”.
I risultati, dicono i ricercatori, suggeriscono che quello di Sjögren non deriva da un’infiammazione cronica, come si pensava a lungo, ma da una confusione della parola codone che porta a un’attivazione genica inappropriata, facendo sì che il corpo attacchi se stesso. Il prossimo passo sarà trovare modi per correggere le scelte di parole confuse.
Molte malattie sono legate a problemi di comunicazione nelle cellule, ma questo studio, dicono gli scienziati, è il primo a riconoscere che le cellule immunitarie utilizzano un linguaggio, per identificare le parole in quella lingua e per dimostrare cosa può accadere quando la scelta delle parole va storta. Hoffman spera che la scoperta del team serva da guida alla scoperta di parole legate ad altre malattie.
Il sistema immunitario in guerra: parole e codici
In che modo le cellule immunitarie sono così efficaci nel montare una risposta specifica e appropriata per ciascun patogeno? La risposta, dice Hoffman, sta nelle “vie di segnalazione”, i canali di comunicazione che collegano le molecole dei recettori delle cellule immunitarie – che rilevano la presenza di agenti patogeni – con diversi tipi di geni di difesa. Il fattore di trascrizione NF?B è una di queste vie di segnalazione ed è riconosciuto come un regolatore centrale delle risposte delle cellule immunitarie alle minacce di agenti patogeni.
“Il macrofago è in grado di rispondere a diversi tipi di agenti patogeni e montare diversi tipi di difese. Le unità di difesa – esercito, marina, aviazione, operazioni speciali – sono mediate da gruppi di geni”, ha detto. “Per ogni minaccia immunitaria, devono essere mobilitati i giusti gruppi di geni. Ciò richiede una comunicazione precisa e affidabile con quelle unità sulla natura della minaccia. Le dinamiche NF?B forniscono il codice di comunicazione. Abbiamo identificato le parole in questo codice, ma non lo facciamo” Non ho ancora compreso appieno come ciascuna unità di difesa interpreta le varie combinazioni delle parole-codone. “
E naturalmente, richiamare l’unità sbagliata non solo è inefficace, osserva Hoffmann, ma può causare danni, poiché i veicoli distruggono strade, si verificano incidenti e peggio, come nel caso di Sjogren e, forse, di altre malattie.
Algoritmi, computer e calcolo: identificare le sei parole
Per lo studio, gli scienziati hanno analizzato il modo in cui più di 12.000 cellule comunicano in risposta a 27 condizioni di minaccia immunitaria. Sulla base della possibile disposizione delle dinamiche temporali NF?B, hanno generato un elenco di oltre 900 potenziali “parole”, analoghe a tutte le combinazioni di parole di tre lettere con una vocale per la seconda lettera.
Quindi, utilizzando un algoritmo sviluppato originariamente negli anni ’40 per l’industria delle telecomunicazioni, hanno monitorato quali delle potenziali parole tendevano a comparire quando i macrofagi rispondevano a uno stimolo, come una sostanza derivata da patogeni. Hanno scoperto che sei caratteristiche dinamiche specifiche, o “parole”, erano più frequentemente correlate a quella risposta.
Un’analogia sarebbe ascoltare qualcuno in una conversazione e scoprire che certe parole di tre lettere tendono ad essere usate, come “the”, “boy”, “toy” e “get”, ma non “biy” o “bey “, ha detto l’autore principale Adewunmi Adelaja, che ha conseguito il dottorato di ricerca. nel laboratorio di Hoffmann e ora sta lavorando per il suo MD alla UCLA.
Il team ha quindi utilizzato un algoritmo di apprendimento automatico per modellare la risposta immunitaria dei macrofagi. Se insegnassero a un computer le sei parole, si chiedevano, sarebbe in grado di riconoscere lo stimolo quando le versioni computerizzate delle cellule stavano “parlando”? Hanno confermato che potrebbe. Analizzando ulteriormente, hanno esplorato cosa sarebbe successo se il computer avesse solo cinque parole disponibili. Hanno scoperto che il computer ha commesso più errori nel riconoscere lo stimolo, portando il team a concludere che tutte e sei le parole sono necessarie per una comunicazione cellulare affidabile.
Gli scienziati hanno anche utilizzato il calcolo per studiare le interazioni molecolari biochimiche all’interno delle cellule immunitarie che producono le parole.
Hoffmann e i suoi colleghi hanno rivelato sulla rivista Science nel 2014 come e perché le cellule B del sistema immunitario rispondono solo a minacce reali. In uno studio pubblicato su Cell nel 2013, il suo team ha dimostrato per la prima volta che era possibile correggere un errore di comunicazione cellulare che coinvolgeva la connessione dei recettori ai geni durante l’infiammazione senza gravi effetti collaterali.
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La ricerca di Hoffmann è supportata dal National Institutes of Health.
Altri coautori della ricerca attuale sono l’UCLA MD-Ph.D. la studentessa Katherine Sheu, i ricercatori post-dottorato dell’UCLA Yi Liu e Stefanie Luecke e Brooks Taylor, un ex studente di dottorato dell’UCLA che ha avviato la ricerca. Tutti lavorano o hanno lavorato nel laboratorio di Hoffmann.