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Il nuovo genoma di riferimento umano apre regioni inesplorate

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Il lavoro è descritto in una serie di articoli pubblicati il ??1 aprile su  Science  dal Consorzio Telomere-to-Telomere (T2T). Numerosi ricercatori dell’Università della California, Davis, hanno contribuito agli studi, tra cui Megan Dennis, assistente professore di biochimica e medicina molecolare presso la UC Davis School of Medicine e MIND Institute, con gli studenti laureati in Genetica Integrativa e Genomica Daniela Soto e Colin Shew, come così come Charles Langley, illustre professore di evoluzione ed ecologia presso l’UC Davis College of Biological Sciences insieme a sua figlia Sasha Langley, una scienziata di progetto presso l’UC Berkeley. 

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La sequenza originale del genoma umano, pubblicata nel 2001, ha omesso circa l’8% del DNA, ha detto Dennis. Le aree omesse includevano duplicazioni quasi identiche contenenti geni funzionali, nonché centromeri e telomeri rispettivamente al centro e all’estremità dei cromosomi. Queste aree contengono lunghe serie di sequenze ripetute. 

“Queste sono regioni importanti ma difficili da sequenziare”, ha detto Dennis. 

Sequenziare un genoma è un po’ come affettare un libro in frammenti di testo e poi provare a ricostruire il libro rimettendoli insieme. Tratti di testo che contengono molte parole e frasi comuni o ripetute sarebbero più difficili da mettere al posto giusto rispetto a parti di testo più uniche. 

La precedente tecnologia di sequenziamento del DNA poteva leggere solo sequenze di sequenze relativamente brevi. 

“Un grande passo avanti nella tecnologia è stato il sequenziamento a lettura lunga”, ha affermato Dennis. I sequenziatori di nuova generazione possono decodificare pezzi molto più lunghi, fino a un milione di coppie di basi o “lettere” di DNA. Ciò significa che i pezzi sono molto più grandi e più facili da rimontare nella sequenza originale. 

“È un punto di svolta”, ha detto Dennis. 

I ricercatori dell’UC Davis hanno contribuito al progetto eseguendo alcuni dei sequenziamenti a lunga lettura con macchine presso il Genome Center e analizzando varianti e sequenze duplicate. 

Il nuovo genoma di riferimento proviene da un singolo campione umano, anche se non esattamente una persona. Il DNA proveniva da una linea cellulare derivata da un fascio di cellule chiamato mola idatiforme. Questi si formano quando un uovo nell’utero perde il proprio genoma ma viene fecondato da uno spermatozoo. La cellula risultante finisce con due copie identiche di ciascun cromosoma, a differenza della maggior parte delle cellule umane, che portano due copie leggermente diverse. Nonostante la sua strana origine, non c’è nulla che suggerisca qualcosa di fuori dall’ordinario con il genoma della linea cellulare, ha detto Dennis. 

Lo sperma proveniva da una persona di origine europea. Al contrario, il genoma di riferimento umano originale è stato ricucito insieme da diverse persone, creando alcuni errori e artefatti.  

Esplorazione del centromero

Circa il 90 percento della nuova sequenza proviene effettivamente dai centromeri dei cromosomi, ha detto Langley. Strutturalmente distinte e contenenti lunghi tratti di DNA ripetitivo, queste regioni sono notoriamente difficili da studiare. 

“Dicevamo che avresti avvertito i giovani genetisti di non avventurarsi nel centromero perché non ne uscirai mai”, ha detto Langley. 

Ma in questi giorni i centromeri sono un argomento caldo in biologia. È qui che si attacca il meccanismo che separa i cromosomi accoppiati durante la meiosi – formazione di spermatozoi e ovuli, un passaggio fondamentale nell’ereditarietà. Contiene grandi quantità di eterocromatina o aree in cui il DNA e le proteine ??sembrano essere più condensati e compatti. 

I genetisti conoscono l’eterocromatina, vista come macchie scure nei cromosomi, da decenni. Un pensiero recente suggerisce che l’eterocromatina svolga un ruolo importante nel modo in cui i geni vengono attivati ??e disattivati ??spostando parti del DNA in una fase diversa dal resto del cromosoma, come macchie di olio nell’acqua. Ciò creerebbe effettivamente compartimenti nel nucleo in cui potrebbero essere attivati ??o disattivati ??geni specifici. 

Un altro mistero dei centromeri è come e perché si formano costantemente nello stesso posto, perché non esiste un codice genetico specifico per farlo. Sono determinati “epigeneticamente” o al di fuori del genoma. Fondamentalmente, i tuoi centromeri sono dove sono perché è lì che si trovavano nello sperma e nell’uovo da cui sei stato concepito. 

I Langley e i loro coautori sono stati in grado di confrontare le sequenze centromeriche del nuovo genoma di riferimento con altre sequenze pubblicate, fornendo prove che i centromeri umani possono effettivamente muoversi un po’. Questo è stato trovato in altre specie animali. 

“Ora saremo in grado di capire meglio come accadono queste cose”, ha detto Langley. 

Applicazioni

Avere la sequenza originale del genoma umano è stato un potente strumento per la scoperta nelle scienze biomediche negli ultimi 20 anni. Il nuovo riferimento aiuterà i ricercatori a comprendere meglio le variazioni, specialmente in quelle aree che prima non erano ben coperte o con errori e artefatti, ha affermato Dennis. 

“È già utilizzato per rianalizzare i genomi raccolti dal Progetto 1000 genomi, scoprendo e verificando migliaia di nuove varianti”, ha affermato. Il 1000 Genomes Project è una collaborazione internazionale per creare un catalogo della variazione genetica umana.  

Quelle nuove varianti genetiche confermate possono quindi, ad esempio, essere associate a stati patologici e risultati clinici utilizzando i dati di sequenziamento di pazienti, come gli individui autistici, ha affermato Dennis. 

Il lavoro del Consorzio T2T è sostenuto in parte dal National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health e National Institute of Standards and Technology. Il consorzio comprende 114 scienziati in 33 istituzioni ed è co-presieduto da Adam Phillippy, NHGRI e Karen Miga, UC Santa Cruz. 

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