Terapie

Il trattamento sviluppato dai ricercatori CHOP previene l’ipoglicemia nei bambini con iperinsulinismo

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In uno studio di fase 2a, i ricercatori CHOP hanno mostrato che l’exendin-(9-39) porta al controllo della glicemia nei bambini con HI, che potrebbe migliorare la cura di una condizione rara con pochi trattamenti

PHILADELPHIA , 13 aprile 2022 /PRNewswire/ — I ricercatori del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) hanno dimostrato che un trattamento mirato da loro sviluppato è efficace nel controllare la glicemia nei pazienti con iperinsulinismo (HI), una malattia genetica in cui il pancreas produce troppa insulina. I risultati, che sono stati pubblicati oggi su Diabetes Care , forniscono ulteriori prove che il trattamento potrebbe prevenire l’ipoglicemia nei pazienti con HI e potrebbe precludere la necessità di una rimozione completa del pancreas, un trattamento standard attuale per l’HI diffuso grave.

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“Attualmente ci sono pochissimi trattamenti medici per l’HI, e tali trattamenti sono di efficacia limitata e associati anche a effetti collaterali significativi”, ha affermato l’autore senior dello studio Diva D. De León-Crutchlow , MD, capo della divisione di endocrinologia e diabete e Direttore del Centro di Iperinsulinismo Congenito presso il Children’s Hospital di Filadelfia . “Siamo molto entusiasti di questo studio perché prendendo di mira la fisiopatologia sottostante, l’exendin-(9-39) offre potenziali vantaggi terapeutici rispetto alle terapie attualmente disponibili per l’HI, che potrebbero fare un’enorme differenza nella vita dei bambini di cui ci prendiamo cura”.

L’HI congenito è la causa più comune di ipoglicemia persistente nei neonati e nei bambini. Sebbene circa la metà dei casi non abbia una causa genetica nota, la forma più comune e grave di HI è causata da una mutazione nei geni che codificano per le due subunità del canale del potassio sensibile all’ATP delle cellule beta, una forma della malattia nota come K ATP CIAO. I pazienti con questa forma della malattia diventano ipoglicemizzanti a digiuno e anche dopo un pasto ricco di proteine, probabilmente a causa della glutammina nella proteina che stimola l’amplificazione della segnalazione del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) sulla cellula beta .

In studi precedenti, i ricercatori CHOP hanno dimostrato che la somministrazione di exendin-(9-39), che blocca il recettore GLP-1, attraverso un’infusione endovenosa ha aumentato significativamente i livelli di glucosio a digiuno negli adolescenti e negli adulti con la forma K ATP HI della malattia. Hanno anche dimostrato che l’agente inibisce la secrezione di insulina nei modelli di malattia K ATP HI. Insieme, i risultati hanno suggerito che l’inibizione della segnalazione di GLP-1 potrebbe essere un mezzo efficace per controllare l’HI.

Dato il successo di studi precedenti, i ricercatori hanno deciso di testare l’exendin-(9-39) nei bambini più piccoli con HI per vedere se il farmaco avrebbe avuto un successo simile in quella popolazione, non solo durante il digiuno ma anche dopo un pasto. Hanno arruolato 16 pazienti di età compresa tra 10 mesi e 15 anni con ipoglicemia persistente dovuta a HI, tutti tranne uno con K ATP HI geneticamente confermato; l’unico paziente senza conferma genetica aveva sintomi compatibili con K ATP HI.

Per testare l’efficacia del trattamento, i ricercatori hanno condotto un’infusione di sei ore di tre diverse dosi di exendin-(9-39) dopo che i pazienti erano stati a digiuno per circa 12 ore e hanno confrontato tali effetti con quelli di una soluzione salina di controllo. Nel periodo di altri due giorni, i ricercatori hanno infuso un sottogruppo di otto pazienti con la dose più alta di exendin-(9-39) o una soluzione salina di controllo durante un test di tolleranza ai pasti misti e un test di tolleranza alle proteine ??orali.

I ricercatori hanno scoperto che l’exendin-(9-39) ha comportato una riduzione del 76% della probabilità di ipoglicemia a digiuno nel gruppo a dose media e dell’84% nel gruppo che ha ricevuto la dose più alta. Hanno scoperto che la somministrazione di exendin-(9-39) durante il challenge proteico ha comportato una riduzione dell’82% della probabilità di ipoglicemia. Il gruppo a dose media ha anche dimostrato un aumento del 20% della glicemia a digiuno, mentre la dose più alta ha comportato un aumento del 28% della glicemia dopo un pasto e un aumento del 30% della glicemia dopo un challenge proteico. Da notare, mentre l’effetto dell’exendin-(9-39) sul glucosio a digiuno sembra essere mediato dalla soppressione della secrezione di insulina, l’effetto sull’ipoglicemia indotta da proteine ??può essere mediato dall’aumento del glucagone mediato dall’exendin-(9-39) , suggerendo che il trattamento potrebbe indurre molteplici meccanismi di controllo della glicemia.

“Questo studio è un’ulteriore prova a sostegno dell’uso di exendin-(9-39), a cui è stata concessa la designazione di terapia rivoluzionaria per il trattamento dell’HI, e non vediamo l’ora di spostare questa terapia in uno studio di fase 3”, ha affermato il dott. De León – disse Crutchlow.

Questo studio è stato finanziato dalla sovvenzione 1R01FD004095-01A1 e dalla Clifford and Katherine Goldsmith Foundation. Il progetto descritto è stato sostenuto dal numero di sovvenzione UL1RR024134 del Centro Nazionale per le Risorse di Ricerca.

Stefanovski et al. “Effetti dell’exendin-(9-39) su glucosio e insulina nei bambini con iperinsulinismo congenito durante il digiuno e durante un pasto e una sfida proteica”, Diabetes Care, 13 aprile 2022 , DOI: 10.2337/dc21-2009

Informazioni sul Children’s Hospital di Filadelfia:  un’organizzazione di beneficenza senza scopo di lucro, il Children’s Hospital di Filadelfia è stato fondato nel 1855 come primo ospedale pediatrico della nazione. Attraverso il suo impegno di lunga data nel fornire un’assistenza eccezionale ai pazienti, nella formazione di nuove generazioni di operatori sanitari pediatrici e nell’apertura di importanti iniziative di ricerca all’avanguardia, l’ospedale da 595 posti letto ha favorito molte scoperte di cui hanno beneficiato i bambini di tutto il mondo. Il suo programma di ricerca pediatrica è tra i più grandi del paese. L’istituto ha una storia consolidata nel fornire assistenza pediatrica avanzata vicino a casa attraverso la sua  rete CHOP Care, che comprende oltre 50 ambulatori di cure primarie, cure specialistiche e centri chirurgici, centri di cure urgenti e alleanze ospedaliere di comunità in Pennsylvania e New Jersey , nonché un  nuovo ospedale ospedaliero  con un reparto di emergenza pediatrica dedicato a King of Prussia. Inoltre, i suoi esclusivi programmi di assistenza e servizio pubblico incentrati sulla famiglia hanno conferito al Children’s Hospital di Filadelfia il riconoscimento di uno dei principali sostenitori di bambini e adolescenti. Per ulteriori informazioni, visitare  http://www.chop.edu .

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