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Diabete: ogni isolotto conta

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Nuova revisione sul miglioramento dell’impatto della ricerca sugli isolotti umani

La caratterizzazione dettagliata delle isole pancreatiche umane è fondamentale per chiarire la fisiopatologia di tutte le forme di diabete mellito, inclusa la sua forma più comune nota come diabete di tipo 2 (T2D). Tuttavia, l’accesso alle isole pancreatiche è limitato e il tessuto pancreatico per il recupero delle isole può essere ottenuto da donatori di organi cadaverici o cerebralmente morti o da pazienti sottoposti a pancreatectomia, d’ora in poi definiti donatori viventi. Inoltre, diversi protocolli per l’approvvigionamento di isole hanno un impatto sostanziale sui loro profili molecolari e sulla loro funzione. Questi fattori, insieme all’eterogeneità tra gli individui, determinano sfide analitiche per separare la patologia genuina della malattia o le differenze tra i donatori umani dal rumore sperimentale. Questi e altri argomenti sono affrontati in un nuovo articolo di revisione che un team di rinomati esperti ha pubblicato in data odierna in Nature Metabolism.

Il diabete mellito che colpisce più di 500 milioni di persone in tutto il mondo rappresenta un onere crescente per la longevità e la qualità della vita dei pazienti, nonché una sfida crescente per i sistemi sanitari. La malattia in definitiva deriva dall’incapacità delle cellule beta delle isole pancreatiche di produrre abbastanza insulina per soddisfare i bisogni metabolici. Pertanto, lo studio delle isole pancreatiche è fondamentale per trovare mezzi per prevenire la malattia o trattare le cause dell’insufficienza delle cellule beta. A tal fine, molteplici entità accademiche e commerciali in tutto il mondo forniscono isole pancreatiche umane per la ricerca, con la disponibilità di dati crescenti che caratterizzano questo importante mini organo per il diabete. Tuttavia, rimangono questioni critiche sul significato e l’accuratezza della fenotipizzazione metabolica di questi donatori e sulle modalità per la raccolta delle isole e l’analisi a valle.

Sorgenti degli isolotti, loro approvvigionamento e relative limitazioni

“Le isole pancreatiche umane possono essere ottenute da varie fonti e sia la sua fonte che la tecnica di approvvigionamento applicata hanno un impatto sulle informazioni che possono essere ottenute. Mentre ad esempio i campioni di tessuto dell’autopsia sono utili per lo studio istologico della morfologia o della morfometria delle cellule insulari, mancano di dati funzionali e forniscono solo informazioni molecolari limitate”, continua il Prof. Michele Solimena. Negli ultimi anni, la maggior parte delle informazioni sulle isole umane e sulle cellule beta che producono insulina all’interno dell’isola provengono da isole isolate da donatori di organi cerebralmente morti o, più recentemente, da campioni chirurgici di pazienti pancreatectomizzati. Questi donatori viventi, la maggior parte dei quali ha subito una pancreatectomia a causa di adenocarcinoma duttale pancreatico, possono essere fenotipizzati metabolicamente prima dell’intervento chirurgico, mentre la loro famiglia dettagliata, anamnesi clinica e farmacologica, è disponibile. Le isole all’interno dei campioni chirurgici possono quindi essere recuperate mediante microdissezione a cattura laser per la profilazione multi-omica e caratterizzate per quanto riguarda la loro fisiologia e le caratteristiche morfologiche in fette di tessuto fresco o sezioni fisse. Sebbene i dati sulla storia clinica e familiare di donatori con morte cerebrale siano più limitati, le isole isolate da questi donatori rimangono di grande importanza per la ricerca. Questo approccio prevede la resezione dell’intera ghiandola pancreatica, consentendo così la digestione enzimatica e l’isolamento di molte isole, che potrebbero quindi essere ampiamente distribuite a molti laboratori per studi di imaging, funzionali e -omici estesi, che coinvolgono anche perturbazioni genetiche e farmacologiche. Le isole all’interno dei campioni chirurgici possono quindi essere recuperate mediante microdissezione a cattura laser per la profilazione multi-omica e caratterizzate per quanto riguarda la loro fisiologia e le caratteristiche morfologiche in fette di tessuto fresco o sezioni fisse. Sebbene i dati sulla storia clinica e familiare di donatori con morte cerebrale siano più limitati, le isole isolate da questi donatori rimangono di grande importanza per la ricerca. Questo approccio prevede la resezione dell’intera ghiandola pancreatica, consentendo così la digestione enzimatica e l’isolamento di molte isole, che potrebbero quindi essere ampiamente distribuite a molti laboratori per studi di imaging, funzionali e -omici estesi, che coinvolgono anche perturbazioni genetiche e farmacologiche. Le isole all’interno dei campioni chirurgici possono quindi essere recuperate mediante microdissezione a cattura laser per la profilazione multi-omica e caratterizzate per quanto riguarda la loro fisiologia e le caratteristiche morfologiche in fette di tessuto fresco o sezioni fisse. Sebbene i dati sulla storia clinica e familiare di donatori con morte cerebrale siano più limitati, le isole isolate da questi donatori rimangono di grande importanza per la ricerca. Questo approccio prevede la resezione dell’intera ghiandola pancreatica, consentendo così la digestione enzimatica e l’isolamento di molte isole, che potrebbero quindi essere ampiamente distribuite a molti laboratori per studi di imaging, funzionali e -omici estesi, che coinvolgono anche perturbazioni genetiche e farmacologiche.

Analisi, integrazione e federazione dei dati: che dire della FAIRness?

La ricerca sulla fisiologia e fisiopatologia degli isolotti umani continua ad essere di fondamentale importanza. Per aumentare le possibilità di scoprire i meccanismi causali del T2D e il potenziale per affrontarli prima dell’insorgenza della malattia, sono necessarie modifiche agli attuali modelli operativi. Questi includono la disponibilità di sorgenti di isole aggiuntive, piattaforme tecnologiche più potenti e affidabili per la generazione standardizzata di dati quantitativi sulle isole, nonché l’implementazione di modelli di interazione più trasparenti e coordinati per la condivisione di campioni e l’integrazione di set di dati. “Riteniamo che i principi FAIR, ovvero F indabilità, A ccessibilità, Interoperabilità e Rl’usabilità sono di enorme importanza per gli studi futuri”, spiega Michele Solimena. Attualmente solo pochi team internazionali hanno stabilito biorepository indipendenti di dati multiomici sugli isolotti umani e molte altre coorti esistenti non sono ancora all’altezza di questi principi di base. “Questa è, a nostro avviso, un’enorme perdita per il campo poiché individualmente queste raccolte sono sottodimensionate per la maggior parte delle analisi ma, collettivamente, hanno il potenziale per fare progressi significativi nella comprensione dell’eterogeneità della malattia e della patogenesi del diabete”, quindi Solimena.

“Con il nostro articolo in prospettiva, abbiamo mirato a fare luce sull’attuale situazione scientifica in merito alle opportunità associate all’uso delle isole pancreatiche per la comprensione del T2D, ma allo stesso tempo a tenere a mente i loro limiti. La disponibilità di ulteriori sorgenti di isole, piattaforme tecnologiche più potenti e affidabili per la generazione standardizzata di dati quantitativi sulle isole, nonché l’implementazione di modelli di interazione più trasparenti e coordinati per la condivisione di campioni e l’integrazione di set di dati offrono nuove opportunità per scoprire tale causale meccanismi e affrontarli anche prima dell’insorgenza della malattia. Ciò è particolarmente opportuno alla luce della recente identificazione di diversi prediabete e cluster di T2D, che sostengono una tassonomia molecolare più precisa, inclusa quella delle isole”,

 

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