Diabete: TXNIP coinvolto nell’aumento della secrezione di glucagone dalle cellule alfa del pancreas
Il knockout di TXNIP migliora l’iperglicemia e l’iperglucagonemia associate al diabete.
Nella ricerca pionieristica sul diabete negli ultimi due decenni, Anath Shalev, MD, ha dimostrato che la proteina TXNIP regola la sopravvivenza e la funzione delle cellule beta, le cellule pancreatiche che producono l’ormone insulina per abbassare i livelli di glucosio nel sangue . La downregulation o l’inibizione del TXNIP nelle cellule beta protegge dal diabete nei modelli murini e un farmaco clinico riproposto che inibisce il TXNIP mostra risultati promettenti nelle persone con diabete di tipo 1 di recente insorgenza.
Le cellule beta svolgono un ruolo chiave nella patogenesi del diabete di tipo 1 e di tipo 2. Tuttavia, le isole pancreatiche hanno anche cellule alfa che producono l’ormone glucagone, che agisce per aumentare i livelli di glucosio nel sangue. Insieme, insulina e glucagone mantengono stabili i livelli di glucosio nel sangue.
Per comprendere ulteriormente il ruolo del TXNIP nella biologia delle isole pancreatiche e nel controllo del glucosio, Shalev e colleghi dell’Università dell’Alabama a Birmingham riportano ora l’effetto dell’eliminazione del TXNIP nelle cellule alfa.
Sebbene non sia così drammatico come i knockout TXNIP delle cellule beta, il knockout delle cellule alfa ha migliorato l’iperglicemia e l’iperglucagonemia associate al diabete in un modello murino di diabete indotto da streptozotocina. L’iperglicemia e l’iperglucagonemia – livelli eccessivi di glucosio e glucagone nel sangue – sono segni distintivi del diabete.
I knockout delle cellule alfa, noti come topi aTKO, avevano una normale omeostasi del glucosio e nessuna grave anomalia quando nutriti con cibo normale. Tuttavia, quando i topi aTKO sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi per 30 settimane per creare intolleranza al glucosio, avevano un’intolleranza al glucosio indotta da una dieta ricca di grassi ridotta rispetto ai topi di controllo con una dieta ricca di grassi. L’intolleranza al glucosio è una ridotta capacità di rispondere a un aumento di glucosio nella dieta.
Nei topi knockout, non vi è stato alcun cambiamento nell’architettura delle isole aTKO e il numero di cellule alfa è rimasto invariato. Inoltre, i livelli di espressione del gene del glucagone e dei fattori chiave di trascrizione delle isole non hanno mostrato alcun cambiamento. Tuttavia, la secrezione di glucagone è stata ridotta più del doppio nelle isole aTKO rispetto ai controlli.
CREDITO: UAB
Su cinque proteine ??recentemente segnalate per essere coinvolte nell’espressione del glucagone delle cellule alfa, solo una, Grp78, aveva un’espressione significativamente modificata nelle isole aTKO. È stato recentemente confermato che questa proteina interagisce con il glucagone nei granuli secretori e funge da chaperone molecolare nel reticolo endoplasmatico della cellula, il sistema di trasporto della cellula in cui vengono prodotte le proteine.
Pertanto, sembra che la sottoregolazione del TXNIP delle cellule alfa possa inibire la secrezione di glucagone delle cellule alfa, che a sua volta può aiutare a spiegare il miglioramento dell’iperglucagonemia e dell’iperglicemia osservati nei topi diabetici aTKO.
“È interessante notare che abbiamo recentemente scoperto che l’inibizione farmacologica di TXNIP con un inibitore di piccole molecole ha anche comportato una diminuzione della secrezione di glucagone delle cellule alfa in vitro nelle cellule alphaTC1-6 e in vivo in diversi modelli murini di diabete”, ha affermato Shalev, direttore dell’UAB Comprehensive Diabetes Centro e professore presso il Dipartimento di Medicina Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo . “Questi risultati supportano fortemente i nostri risultati attuali utilizzando la delezione genetica del TXNIP e insieme suggeriscono che le alterazioni nel TXNIP regolano la secrezione di glucagone delle cellule alfa”.
I coautori con Shalev dell’articolo “La delezione TXNIP delle cellule alfa migliora l’iperglicemia e l’iperglucagonemia associate al diabete”, pubblicato sulla rivista Endocrinology , sono Brian Lu, Junqin Chen, Guanlan Xu, Truman B. Grayson, Gu Jing e SeongHo Jo, tutti i membri dell’UAB Comprehensive Diabetes Center e del Dipartimento di Medicina dell’UAB, Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo.
Il sostegno è arrivato dalle sovvenzioni DK078752 del National Institutes of Health e dalla rete di ricerca sulle isole umane DK120379.
Alla UAB, Shalev detiene la cattedra Nancy R. e Eugene C. Gwaltney Family Endowed nella ricerca sul diabete giovanile. Medicina è un dipartimento della Marnix E. Heersink School of Medicine .