L’acetilazione di PPAR? nei macrofagi compromette la funzione del tessuto adiposo

In quanto malattia pro-infiammatoria cronica, l’obesità è strettamente associata allo sviluppo di varie malattie come il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari e il cancro. L’obesità è ora una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica.

È noto che i macrofagi svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell’obesità. Studi recenti hanno dimostrato che i macrofagi residenti nel tessuto adiposo rispondono all’assunzione di grasso e regolano l’accumulo di grasso in modo paracrino. I macrofagi non sono più solo un “giocatore”, ma un “colpevole” nello sviluppo dell’obesità.

Un numero crescente di prove indica che il recettore nucleare attivato dalla proliferazione del perossisoma ? (PPAR?) svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo e nel rimodellamento del tessuto adiposo. Da un lato, PPAR? è altamente espresso negli adipociti e agisce come un importante regolatore della differenziazione e della funzione degli adipociti. D’altra parte, PPAR? svolge ruoli antinfiammatori nei macrofagi e la delezione di PPAR? nei macrofagi compromette il metabolismo lipidico.

Sebbene le prove accumulate abbiano mostrato una stretta correlazione tra PPAR?, macrofagi e metabolismo lipidico, il modo in cui le modifiche post-traduzionali di PPAR? nei macrofagi regolano il problema adiposo rimane in gran parte sconosciuto.

In un recente studio sul metabolismo della vita , il gruppo Li Qiang della Columbia University ha rivelato un nuovo ruolo dell’acetilazione di PPAR? nei macrofagi nel compromettere la funzione del tessuto adiposo.

Hanno costruito una linea di topo che esprime una forma costitutiva-mimetica di PPAR? specifica per i macrofagi (K293Q flox/flox :LysMcre, mK293Q) per analizzare sistematicamente il ruolo dell’acetilazione di PPAR? nei macrofagi sia in vitro che in vivo. In condizioni di dieta ricca di grassi (HFD), i topi mK293Q hanno mostrato un aumento significativo dell’infiltrazione di macrofagi simili a M1 nel tessuto adiposo bianco dell’epididimo (eWAT) e una significativa diminuzione della polarizzazione M2 dei macrofagi, in parte attraverso meccanismi mediati da Mcp1. L’analisi metabolica e fenotipica ha rivelato che l’acetilazione del macrofago PPAR? ha ridotto il dispendio energetico e ha esacerbato l’accumulo di peso e grasso durante l’HFD, compromettendo la sensibilità all’insulina e la tolleranza al glucosio.

Ulteriori test sugli indicatori metabolici nel plasma dei topi mK293Q hanno rivelato una ridotta espressione di adiponectina e adipsina, due fattori chiave di secrezione adiposa che regolano la sensibilità sistemica all’insulina e l’omeostasi del glucosio , e un’alterata espressione di geni correlati alla funzione degli adipociti in eWAT, nonché un’alterata espressione di geni correlati alla funzione degli adipociti in eWAT compromissione del metabolismo lipidico . In particolare, il tessuto adiposo dei topi mK293Q ha mostrato una grave fibrosi. Pertanto, l’acetilazione di PPAR? nei macrofagi promuove l’infiltrazione dei macrofagi, causando fibrosi e disfunzione adiposa e aggravando la steatosi epatica con l’alimentazione HFD.

I tiazolidinedioni (TZD) attivatori della sintesi di PPAR? sono un’importante classe di farmaci antidiabetici che inibiscono la risposta infiammatoria dei macrofagi e alleviano l’infiammazione del tessuto adiposo in vivo. In questo studio, il farmaco TZD Rosiglitazone (Rosi) è stato utilizzato per trattare i topi mK293Q dopo l’alimentazione HFD.

I risultati hanno mostrato che, sebbene Rosi potesse in una certa misura salvare la resistenza all’insulina e la ridotta tolleranza al glucosio nei topi mK293Q, la risposta di eWAT ai farmaci TZD era compromessa. L’infiltrazione dei macrofagi, l’espressione di fattori infiammatori e antinfiammatori e l’espressione dei geni funzionali degli adipociti non sono state completamente ripristinate. In conclusione, la deacetilazione di PPAR? nei macrofagi è fondamentale per il rimodellamento e il miglioramento funzionale dell’adiposità viscerale in risposta al TZD.

Nel loro insieme, questo studio esplora per la prima volta il ruolo dell’acetilazione del PPAR? dei macrofagi nel determinare il rimodellamento del tessuto adiposo, fornendo un nuovo meccanismo di diafonia mediata dall’acetilazione del PPAR? tra più cellule nel tessuto adiposo.

Ulteriori informazioni: Nicole Aaron et al, L’acetilazione di PPAR? nei macrofagi promuove la degenerazione del grasso viscerale nell’obesità, Life Metabolism (2022). DOI: 10.1093/lifemeta/loac032