Uno studio integra una rete regolatoria di geni al diabete di tipo 2

Gettate le basi per identificare ulteriori eventi precoci che portano al diabete di tipo 2

Uno studio completo che integra molteplici approcci analitici ha collegato una rete di geni regolatori e difetti funzionali nelle cellule beta pancreatiche produttrici di insulina al diabete di tipo 2. Lo studio, pubblicato l’8 novembre sulla rivista Nature , getta le basi per identificare ulteriori eventi precoci che determinano la malattia per il diabete di tipo 2 e fornisce anche un modello per identificare le reti regolatorie che determinano altre malattie.

Secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, il diabete di tipo 2 colpisce quasi 35 milioni di persone negli Stati Uniti, aumentando il rischio di morte e causando gravi complicazioni di salute tra cui cecità, insufficienza renale, malattie cardiache e ictus.

Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno collegato centinaia di siti nel genoma a un aumento del rischio di diabete di tipo 2, ma il 90% dei siti si trova in regioni del DNA non codificanti piuttosto che codificanti proteine.

“Il modo in cui questa variazione genetica a livello di popolazione si collega ai cambiamenti molecolari nell’espressione genica, nell’architettura dei tessuti e nella fisiologia cellulare nel diabete di tipo 2 non è ben compreso”, ha affermato Marcela Brissova, PhD, professoressa di ricerca di Medicina presso il Vanderbilt University Medical Center e capo co . -autore corrispondente del nuovo studio. Jack Walker, MD, PhD, che era uno studente del Medical Scientist Training Program di Vanderbilt, e Diane Saunders, PhD, professore assistente di ricerca di Medicina al VUMC, sono i primi autori dell’articolo.

Sebbene i processi che contribuiscono al diabete di tipo 2 siano stati studiati in modelli di roditori, le isole umane – i mini-organi che ospitano le cellule beta insieme a una serie di altri tipi di cellule – differiscono dalle isole dei roditori in molti modi.

“C’è bisogno di studi per definire i meccanismi che avviano e sostengono la disfunzione delle isole primarie umane, ed è su questo che abbiamo concentrato i nostri sforzi”, ha affermatoAlvin C. Powers , MD, direttore del Vanderbilt Diabetes Research and Training Center, Joe C. Davis professore di scienze biomediche e co-autore corrispondente dello studio. Gli aspetti critici dell’approccio del gruppo includono l’uso del Vanderbilt Pancreas Biorepository che è stato assemblato negli ultimi 10 anni e lo studio del tessuto pancreatico e delle isole isolate dagli stessi donatori.

Il team di Vanderbilt ha utilizzato un approccio integrato e multimodale per studiare il pancreas e le isole di donatori con diabete di tipo 2 in stadio iniziale e controlli. Hanno analizzato la funzione delle isole ex vivo e in vivo (in un modello murino), hanno eseguito un’analisi trascrizionale completa (espressione genica) utilizzando il sequenziamento dell’RNA e hanno valutato l’architettura cellulare delle isole utilizzando l’imaging multiplex.

“I contributi relativi della compromissione della funzione delle cellule beta e della ridotta massa delle cellule beta sono stati a lungo dibattuti nel diabete di tipo 2”, ha detto Saunders. “I nostri dati indicano che la perdita di cellule beta non è una componente importante nella patogenesi della malattia nel diabete di tipo 2 in stadio iniziale”.

Lavorando con l’autore co-corrispondente Stephen Parker , PhD, e i suoi colleghi del Dipartimento di Medicina Computazionale e Bioinformatica dell’Università del Michigan e aggiungendo l’esperienza di Jennifer Below, PhD, e Hung-Hsin Chen, PhD, nella Divisione di Genetica Medicina al VUMC, il team interdisciplinare ha collegato i risultati di laboratorio delle singole cellule alla genetica su scala di popolazione. I ricercatori hanno anche eseguito analisi di rete per identificare “moduli” genici che collegavano i profili trascrizionali delle cellule beta con i parametri funzionali delle cellule beta, i tratti dei donatori e le varianti GWAS.

Il team ha scoperto che il fattore di trascrizione RFX6 è un fattore hub altamente connesso ed è ridotto nelle cellule beta di individui con diabete di tipo 2. In ulteriori studi su RFX6 e sulla sua rete di regolamentazione, i ricercatori hanno utilizzato un modello di pseudo-isole umane in vitro per dimostrare che l’interruzione di RFX6 nelle cellule beta ha portato a una ridotta secrezione di insulina e ad un’alterazione dell’architettura della cromatina nelle regioni arricchite per i segnali GWAS del diabete di tipo 2. Utilizzando i dati su fenotipo e genotipo della Biobank britannica di quasi mezzo milione di persone di origine europea, hanno scoperto che la prevista diminuzione dell’espressione delle isole di RFX6 era causalmente associata al diabete di tipo 2.

“I nostri studi integrati e multimodali identificano la disfunzione delle cellule beta che si verifica all’interno della cellula beta – inclusa una rete mediata da RFX6 – come un evento chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2 in stadio iniziale”, ha detto Brissova. “Precisamente ciò che sta alla base della disregolazione iniziale di RFX6 e se può essere mirato a prevenire o invertire i difetti molecolari e funzionali allo stadio iniziale nella cellula beta saranno aree importanti di ulteriori indagini”.