I cambiamenti legati all’età nel pancreas umano governano come i nostri corpi rispondono alle variazioni in salita e discesa dei livelli dello zucchero nel sangue in tutta la nostra vita, e potrebbero influenzare anche lo sviluppo del diabete da adulti. Ma finora è stato quasi impossibile studiare questo processo in dettaglio perché il tessuto pancreatico umano non è prontamente disponibile.
Invece, la maggior parte dei ricercatori si sono basati su modelli animali per conoscere meglio lo sviluppo e la funzione del pancreas.
Ora i ricercatori della School of Medicine Stanford University hanno per la prima volta messo a confronto i modelli di espressione genica nelle cellule che producono insulina e altre cellule del pancreas da decine di donatori deceduti di età compresa tra i 6 mesi e i 66 anni. Hanno trovato differenze significative nei modelli di espressione genica e modificazioni del DNA tra i donatori di età inferiore ai 9 e quelli di età superiore 28.
I risultati sono stati pubblicati il 28 aprile in Cell Metabolism, sottolineano l’importanza di due geni non precedentemente implicati direttamente nella funzione del pancreas, e mostrano che il pancreas continua a svilupparsi e maturare durante i primi decenni di vita. Essi possono anche avere implicazioni per le attuali terapie basate sulle cellule staminali negli studi clinici e test per il diabete .
“Studiare le cellule delle isole umane è stata una grande sfida nel campo della ricerca sul diabete per decenni perché il pancreas si digerisce in sostanza poco dopo la morte di una persona”, ha detto professore di biologia dello sviluppo Seung Kim, MD, PhD. “Abbiamo sviluppato una rete nazionale in grado di rimuovere e studiare tessuto pancreatico da donatori di organi tra un arco d’età oscillante da appena 6 mesi a 66 anni all’interno di un giorno e mezzo dopo la morte. Questo ci ha dato un’opportunità senza precedenti per tracciare i cambiamenti nell’espressione genica che coprono il corso della vita. ”
Kim è l’autore senior dello studio di postdottorato e Efsun Arda, PhD, ne è l’autore principale.
“Questo studio è stato un tour de force”, ha detto Andrew Stewart, MD, direttore del Diabetes, Obesity and Metabolism Institute al Mount Sinai School of Medicine, che è estraneo lo studio. “È molto importante nel campo della ricerca sul diabete.”
Come le cellule isolotto maturano
Nello studio, Kim, Arda ed i loro colleghi hanno identificato due proteine mai implicati direttamente nella funzione del pancreas la cui espressione aumenta come una persona matura. Aumentare l’espressione di una delle proteine, SIX3, nelle cellule che producono insulina isolate da donatori più giovani migliora la loro capacità di rispondere efficacemente ai crescenti livelli di glucosio.
“Le isolette pancreatiche, che sono i siti di produzione di insulina, maturano e cambiano nella loro funzione dopo la nascita del bambino”, ha detto Kim. “Riteniamo che i nostri risultati suggeriscono come questo processo di maturazione va avanti per quasi un decennio. C’è stata una crescente consapevolezza tra i ricercatori del diabete che lo sviluppo dell’isolotto umano differisce significativamente dallo sviluppo dell’isolotto in tipici animali da laboratorio come i topi.”
Le cellule delle isole pancreatiche, chiamate cellule beta sono responsabili per modulare la risposta del corpo alla ascesa e caduta dei livelli di glucosio nel sangue dopo un pasto. Quando i livelli di glucosio salgono, le cellule beta rilasciano insulina per cui le cellule in tutto il corpo captano lo zucchero per un uso successivo. Il diabete di tipo 1 è causato da una mancata produzione di insulina; Il diabete di tipo 2 è causato da deficit combinato nel corpo di risposta nel fare l’insulina. Entrambi i tipi sono collegati alla riduzione del numero delle cellule beta produttrici di insulina.
Anche se le cellule beta proliferano robustamente circa durante il primo decennio di vita, questa proliferazione rallenta notevolmente con l’età. La comprensione dei segnali legati all’età che causano questo rallentamento potrebbero portare un giorno a nuovi trattamenti per il diabete. Ma qualcosa di più significativo che i cambiamenti nel numero di cellulare è in corso. Gli studi nei roditori e nelle cellule beta fetali umani hanno dimostrato che le risposte delle giovanissime cellule beta agli aumenti della glicemia risultano smussati rispetto alle loro controparti più anziane.
Ordinamento delle cellule
Kim ed i suoi colleghi hanno lavorato per più di sei anni per sviluppare una collaborazione multi-istituzionale tesa a raccogliere rapidamente il tessuto pancreatico e isolare e analizzare le cellule isolotto da donatori deceduti di recente. Essi hanno inoltre sviluppato un ordinamento della tecnica cellulare univoco per isolare le cellule delle isole provenienti da altre cellule del pancreas. Ottenendo popolazioni pure di cellule, che rispetto ai loro modelli di espressione genica, rispondono ai cambiamenti nella struttura del DNA.
“Abbiamo identificato centinaia di geni che sono regolati in modo dinamico nelle cellule beta delle isole durante il viaggio dall’infanzia all’età adulta”, ha detto Kim. “Un gene, SIX3, si accende intorno ai 9 d’età. Ci siamo chiesti se la sua espressione potrebbe cambiare la funzione delle cellule beta.” Forzare l’espressione di SIX3 in cellule beta ottenute dai bambini di età inferiore ai 9 ha migliorato la capacità delle cellule di secernere insulina in presenza di glucosio, i ricercatori hanno trovato.
SIX3 e un gene correlato, il SIX2, con un modello simile di espressione in cellule beta umane, codificano proteine note come fattori di trascrizione che controllano l’espressione di molti altri geni nella cellula. Anche se non sono stati implicati direttamente in funzione del pancreas, studi di associazione allargata del genoma hanno collegato la presenza di una mutazione in prossimità dei geni con una ridotta capacità di gestire correttamente i livelli di glucosio nel sangue a digiuno.
“Si tratta di un collegamento allettante”, ha detto Kim. “Sembra che i geni la cui espressione cambia dall’infanzia all’età adulta possano essere associati in modo sproporzionato ad un aumentato rischio di diabete”.
Solo negli esseri umani
È importante sottolineare che, SIX3 e SIX2 non sono espressi nelle cellule beta dei topi .
“Questo è il motivo per cui è così importante studiare tessuti umani”, ha detto Kim. “Fino ad ora non vi è stato alcun modo di conoscere i cambiamenti graduali che si verificano in un periodo di anni.”
Kim ed i suoi colleghi hanno in programma di continuare i loro studi sullo sviluppo del pancreas e delle isole-cellule come parte di un focus di Stanford sul diabete e la ricerca del metabolismo. I ricercatori prevedono anche che i loro dati di espressione genica e la tecnica di isolamento delle isole-cellule descritta di recente, insieme con il continuo sforzo di approvvigionamento dei tessuti, saranno utili ad altri ricercatori per lo studio dello lo sviluppo del pancreas e il diabete.
“Si tratta di una risorsa unica e preziosa per i ricercatori che desiderano cominciare a capire come l’espressione genica è regolata dinamicamente in cellule delle isole umane”, ha detto Kim. “I nostri grafici di studio offrono una carta in grado di aprire una nuova strada per i ricercatori che lavorano per usare le cellule staminali volte a sostituire le isole nelle cellule umane, mettendo in evidenza i cambiamenti che si verificano normalmente e dovrebbe forse essere presi in considerazione quando si analizzano le cellule per il trapianto.”
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