Approccio sviluppato dal MGH. Si possono aggirare i problemi che impediscono l’uso di trapianti di cellule insulari
A conferma di quanto riportato dai Professori Camillo Ricordi e Paolo Fiorina sabato scorso a Diabeteasy, l’incapsulamento di cellule beta derivate da cellule staminali umane in microcapsule fatte con una proteina che respinge le cellule immunitarie chiave ha ripristinato il metabolismo del glucosio nei topi diabetici e protetto le cellule dagli attacchi del sistema immunitario, prevenendo l’accumulo di tessuto fibrotico infiammatorio che ha afflitto i precedenti studi sull’incapsulamento delle cellule beta. Un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) riporta i risultati del loro studio sull’American Journal of Transplantation.
“Quando le isole sono incapsulate in capsule di gel standard, la risposta infiammatoria del corpo agli elementi estranei causa una crescita cellulare che “soffoca” le cellule incapsulate, portando al loro fallimento”, dice l’autore principale David Alagpulinsa, PhD, del Centro vaccini e immunoterapia MGH . “Abbiamo scoperto che mescolare la proteina CXCL12 immuno-repellente nel gel capsula impedisce che questa crescita eccessiva si verifichi, prolungando la sopravvivenza e la funzionalità delle cellule”.
Uno studio condotto nel 2015 dal direttore del Centro di immunoterapia Mark Poznansky, MD, PhD – autore senior del rapporto attuale – ha descritto come le capsule contenenti CXCL12 proteggessero le cellule beta dell’isoletta ottenute da topi o suini non diabetici dal rigetto del sistema immunitario dopo l’impianto in topi diabetici. Le isole incapsulate hanno ripristinato il controllo a lungo termine degli zuccheri nel sangue agli animali, e la presenza di CXCL12 ha dimostrato di respingere le cellule T associate al processo di rigetto mentre attiravano le cellule T regolatorie che possono sopprimere la risposta immunitaria nel sito di trapianto.
L’attuale studio ha utilizzato cellule beta produttrici di insulina generate da cellule staminali pluripotenti umane utilizzando un protocollo sviluppato dagli investigatori dell’Helvard Stem Cell Institute guidato da Douglas Melton, PhD, un co-autore dello studio corrente. Queste cellule SC-beta umane sono state incapsulate con livelli bassi o elevati di CXCL12 prima di essere trapiantati in topi diabetici. Gli animali non hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi durante il periodo di studio.
Tra i topi trattati con microcapsule a basse dosi di CXCL12, i livelli di zucchero nel sangue sono diventati normali in due giorni, mentre gli animali che hanno ricevuto microcapsule CXCL12 ad alte dosi non hanno raggiunto livelli normali di glucosio per una media di sette giorni. Tuttavia, le microcapsule a basse dosi di CXCL12 sono mancate o sono state rigettate entro il giorno 100 dopo il trapianto, in media, mentre le cellule SC-beta umane in microcapsule CXCL12 ad alte dosi sono sopravvissute e hanno continuato a funzionare completamente fino a 154 giorni dopo il trapianto, quando l’esperimento era terminato. L’esame delle microcapsule rimosse in quel momento ha trovato cellule SC-beta funzionali e praticamente nessuna proliferazione cellulare su capsule contenenti alte dosi di CXCL12. Al contrario, le capsule a basso dosaggio di CXCL12 presentavano una crescita eccessiva significativa e nessuna rimanente cellula SC-beta funzionale; la maggior quantità di crescita eccessiva è stata osservata su capsule che non contenevano CXCL12.
“Alti livelli di CXCL12 supportavano la funzione delle cellule beta e proteggevano sia la risposta immunitaria sia la risposta del corpo estraneo in modo significativamente più lungo rispetto alla concentrazione inferiore di CXCL12”, afferma Poznansky, professore associato di Medicina presso la Harvard Medical School. “In precedenza abbiamo esplorato la dipendenza da concentrazione di questo effetto e mostrato come possa essere correlato, in parte, all’attivazione differenziale di specifici percorsi di segnalazione nelle cellule immunitarie e infiammatorie da diversi livelli di CXCL12 o proteine ??simili. Attraverso il supporto costante del JDRF, stiamo attualmente esplorando questo meccanismo e un nuovo approccio terapeutico in grandi modelli animali di diabete di tipo 1”.
Alagpulinsa aggiunge: “A differenza del precedente studio, questo utilizza cellule beta umane e tutti gli elementi sono biocompatibili, e dovrebbero facilitare lo sviluppo di una versione clinica di questo prodotto. Le cellule beta derivate da cellule staminali possono essere generate in quantità illimitate da entrambi gli individui con e senza diabete di tipo 1, e CXCL12 è una proteina che viene normalmente prodotta nelle isole pancreatiche del corpo. “