I ricercatori mostrano un’associazione critica tra il diabete e il gene ZRANB3 precedentemente non collegato.
Ricercatori dell’Istituto Nazionale della Sanità hanno riportato il più grande studio genomico sul diabete di tipo 2 (T2D) negli Africani sub-sahariani, con dati provenienti da oltre 5.000 individui provenienti da Nigeria, Ghana e Kenya. I ricercatori hanno confermato le varianti genomiche conosciute e identificato un nuovo gene ZRANB3, che può influenzare la suscettibilità alla malattia nelle popolazioni africane subsahariane. Il gene potrebbe anche influenzare lo sviluppo del T2D in altre popolazioni e informare ulteriori ricerche.
In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, i ricercatori hanno analizzato i dati genomici disponibili sui partecipanti attraverso lo studio Africa America Diabetes Mellitus, il più grande studio di associazione genomica sul diabete condotto nel continente. Utilizzando le informazioni disponibili da 5.231 persone, hanno trovato molte varianti genomiche significativamente associate al T2D.
Le scoperte replicano i risultati di molte delle varianti che altri studi hanno già coinvolto nel T2D in popolazioni prevalentemente europee. Il lavoro è stato finanziato dal National Human Genome Research Institute (NHGRI), l’Istituto Nazionale per il Diabete e Malattie Digestive e Rene e l’Ufficio del Direttore presso il National Institutes of Health.
“L’Africa è la culla originale di tutta l’umanità, in cui tutti gli esseri umani possono rintracciare la loro origine genetica”, ha detto Francis S. Collins, MD, Ph.D., co-autore della carta e ricercatore senior con la genetica medica e metabolica NHGRI Filiale della genetica. “Pertanto, lo studio dei genomi degli africani offre importanti opportunità per comprendere le variazioni genetiche in tutte le popolazioni umane”.
Per capire meglio come ZRANB3 è stato coinvolto nel T2D, i ricercatori hanno studiato i suoi effetti sul pancreas del pesce zebra. Il pancreas è uno degli organi chiave coinvolti nel T2D, perché le loro cellule beta rilasciano l’insulina come risposta all’aumento del glucosio nel sangue.
“Agli albori degli studi genomici su larga scala, non conoscevamo l’effetto dei geni che abbiamo trovato attraverso i nostri test statistici”, ha detto il dott. Adebowale Adeyemo, ricercatore del NHGRI e primo autore del documento. “Ma con la disponibilità di nuovi strumenti genomici, il nostro passo successivo è stato quello di chiedere: cosa fa ZRANB3? Come offre il rischio per T2D e con quali meccanismi agisce? Questa è la conoscenza che aiuterà i risultati a diventare pazienti “.
Lavorando con il Dr. Norann Zaghloul dell’Università del Maryland, i ricercatori hanno utilizzato un sistema di editing del DNA CRISPR-Cas9 per rendere inoperativo il gene ZRANB3 nel pesce zebra (chiamato “knockout”). Hanno anche usato strumenti biologici per ridurre l’espressione del gene ZRANB3 in diversi pesci zebra. In entrambi i casi, i ricercatori hanno osservato una riduzione del numero di cellule beta nell’embrione in via di sviluppo. Si resero conto che era perché le cellule beta venivano distrutte quando il gene ZRANB3 era inattivo.
Per seguire questi risultati e identificare le conseguenze di tale morte delle cellule beta, i ricercatori hanno prelevato cellule ?-cell dai topi ed eseguito un knockdown simile del gene ZRANB3 come nel modello di pesce zebra. Hanno scoperto che le cellule con atterramento di ZRANB3 rilasciavano molto meno insulina in presenza di glucosio alto rispetto alle normali cellule beta di topo.
Sebbene il ruolo di ZRANB3 nel T2D sia stato scoperto nelle popolazioni africane (ampiamente sottorappresentate nella ricerca sulla genomica), è possibile che lo stesso gene possa anche influenzare lo sviluppo del T2D in altre popolazioni mentre gli scienziati studiano ulteriormente la biologia di questo gene, secondo i ricercatori.
Questo perché la funzione dei geni è, per la maggior parte, universalmente uguale. Tuttavia, le differenze nelle variazioni di sequenza in un gene e il modo in cui interagiscono con lo stile di vita, il comportamento e altri fattori possono influenzare l’impatto di un gene sulla malattia in una data popolazione.
“I risultati di questo studio dimostrano ulteriormente perché è importante studiare tutte le popolazioni umane e così facendo, abbiamo l’opportunità di fare nuove scoperte che non solo aiuteranno la popolazione specifica ma anche le persone in tutto il mondo”, ha affermato il dott. Charles Rotimi, autore senior dell’articolo. “La biologia diventa quindi generalizzabile e molto più incisiva”.
I prossimi passi per i ricercatori saranno il ritorno ai partecipanti umani che hanno T2D e la variante per ZRANB3. La domanda è: potrebbe la presenza della variante ZRANB3 nei pazienti T2D aiutare a predire se questi individui richiederanno l’insulina precocemente durante il trattamento del diabete? Fornire l’insulina a queste persone in anticipo può essere vantaggioso perché ciò potrebbe aiutare a ritardare l’esaurimento delle loro cellule beta nel tempo. Questo potrebbe un giorno essere un modo semplice ma molto efficace di trattare il T2D in modo personalizzato.