I ricercatori dell’Università di Barcellona (UB) e dell’Istituto di ricerca biomedica di August Pi i Sunyer (IDIBAPS) hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare coinvolto nella regolazione del movimento del colesterolo nelle cellule, un processo essenziale per un corretto funzionamento cellulare.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cellular and Molecular Life Sciences, identifica anche la proteina Annexin A6 (AnxA6) come fattore chiave in questo regolamento e potenziale bersaglio terapeutico contro le malattie causate dall’accumulo di colesterolo e altri lipidi negli endosomi , quali la malattia di Niemann-Pick di tipo C1, una malattia genetica rara senza cura che provoca danni epatici e un tipo di demenza.
Lo studio è condotto da Carles Enrich e Carles Rentero, docenti presso l’unità di Biologia cellulare presso il Dipartimento di Biomedicina della Facoltà di Medicina e Scienze della Salute presso l’UB e il Centro di ricerca biomedica CELLEX (IDIBAPS-UB). Questo è il risultato di sei anni di ricerca e di una collaborazione con Thomas Grewal, dell’Università di Sydney; Elina Ikonen, dell’Università di Helsinki, e il gruppo di ricerca sui lipidi e la patologia cardiovascolare dell’Istituto di ricerca biomedica presso l’ospedale di Sant Pau.
Studia con la tecnologia di editing CRISPR / Cas9
Il colesterolo è essenziale nell’organizzazione delle membrane e modula anche il traffico vescicolare, meccanismi di base per il funzionamento delle cellule. Per coordinare e regolare l’equilibrio o l’omeostasi nel colesterolo, le cellule hanno sviluppato un meccanismo molecolare, che non è ancora del tutto chiaro. “La comprensione di questi meccanismi è molto importante per il trattamento di malattie in cui vi è un accumulo di colesterolo e altri lipidi che causano gravi alterazioni fisiologiche nel fegato, nella milza e soprattutto nel sistema nervoso”, notano Carles Enrich e Carles Rentero.
Una di queste malattie è Niemann-Pick di tipo C1, causata da una mutazione del gene NPC1, che provoca l’accumulo di colesterolo all’interno della cellula dell’endosoma. Al fine di studiare questo meccanismo, i ricercatori hanno utilizzato la tecnica di editing genetico CRISPR / Cas9 per bloccare una molecola-proteina AnxA6 nelle cellule con il fenotipo della malattia. L’effetto di tale blocco ha comportato il rilascio del colesterolo endosoma, mostrando il ruolo essenziale di questa proteina nella regolazione del trasferimento del colesterolo.
Aumento dei siti di contatto con le membrane
I risultati dello studio mostrano anche che questo rilascio si è verificato grazie a un aumento significativo dei siti di contatto con la membrana (MCS), strutture nanometriche che possono essere viste attraverso la microscopia elettronica. Secondo gli autori, questi siti di contatto con la membrana sono solo alcuni all’interno delle cellule dei pazienti affetti, quindi, silenziando AnxA6 induce la creazione di MCS, arresta l’effetto della mutazione del gene NPC1 e reindirizza il colesterolo verso altri compartimenti cellulari, tornando alle cellule normalità.
“I risultati potrebbero aiutare a trattare l’impatto clinico dell’accumulo di colesterolo in Niemann-Pick e circa altre dodici malattie, tra cui diversi tipi di cancro (pancreas, prostata, mammella), in cui il metabolismo lipidico svolge un ruolo fondamentale”, notano i ricercatori.
Un nuovo paradigma nello studio del trasporto di cellule di colesterolo
I siti di contatto con la membrana coinvolti nel trasporto del colesterolo sono un risultato pionieristico in questo campo, dal momento che i ricercatori hanno pensato – fino a questo punto – che il trasporto dei lipidi fosse effettuato attraverso vescicole e un tipo di proteine ??specializzate. “Non sappiamo molto sul funzionamento e sulla dinamica dei siti di contatto con le membrane, ma questo studio si unisce a quelli recenti e mostra che gli MCS sono un nuovo paradigma per la comprensione della regolazione, del trasporto e dell’omeostasi di lipidi, colesterolo e calcio”, concludono i ricercatori.